同じ抗がん剤を使っても、効く人もいれば、まったく反応しない人もいるのはなぜだろうか。体質や遺伝子の違いだけが原因だと考えられてきたこの問題について、実はがん細胞の内部で薬剤が「どこにとどまるか」によって左右され得る、という研究結果が示された。
英国の医学研究評議会・医学科学研究所（MRC LMS）のルイーズ・ペッツ博士らの研究チームは、特定の抗がん剤が腫瘍細胞内の「リソソーム（lysosome）」に閉じ込められて貯蔵されることで、腫瘍内の薬剤分布が不均一になる現象を解明し、国際学術誌《ネイチャー・コミュニケーションズ（Nature Communications）》にこのほど発表した。
腫瘍内でも「薬剤濃度の格差」が生じる
近年のがん治療は急速に進歩し、多くの患者の予後を改善してきた。一方で、PARP阻害薬でも一部の患者では効果が限定的だったり、時間の経過とともに耐性が生じたりする課題がある。
これらの薬剤が効果を発揮するには、がん細胞内に十分な濃度で蓄積し、細胞死を誘導できる状態になる必要がある。しかし、腫瘍内部で薬剤がどのように広がり、何がその分布を決めているのかについては、これまで十分に解明されていなかった。
そこで研究チームは、患者から得た卵巣がんの腫瘍組織を薄く切片化し、実験室で生きた状態のまま維持する手法を用いた。そこに、さまざまながん治療で用いられるPARP阻害薬を投与し、実際のヒト腫瘍組織内で薬剤がどのように移動するのかを直接観察した。
質量分析イメージング技術により、PARP阻害薬が蓄積した位置を視覚的に精密マッピングし、さらに空間トランスクリプトーム解析を組み合わせて、同一組織内でも薬剤濃度が高い領域と低い領域での遺伝子発現の違いを比較した。
その結果、同じ用量を用いても、腫瘍内部だけでなく患者間でも薬剤分布に大きな差があることが明らかになった。
リソソームが「隠れた薬剤貯蔵庫」として働く
研究チームは、この不均一な分布の主要因として、細胞内小器官である「リソソーム」を挙げた。リソソームは、細胞内で物質を分解・再利用する役割を担う構造である。
一部のPARP阻害薬は細胞内に取り込まれた後、リソソームへ引き込まれて内部に貯蔵され、細胞全体へ均一に拡散できなくなる。その結果、細胞内で薬剤が局所的に集中する「ポケット」が形成される。
このリソソームは単なる貯蔵庫ではなく、薬剤をゆっくり放出する「遅延放出型の貯蔵庫」のように機能する。これにより、一部のがん細胞は高濃度の薬剤に曝露される一方、別の細胞はほとんど影響を受けない状況が生じる。
研究の筆頭著者であるカルメン・ラミレス・モンカヨ博士は、「単一細胞レベルで薬剤蓄積が大きく異なる現象を確認し、これはリソソームへの薬剤蓄積によって生じることが示された」と説明した。
すべてのPARP阻害薬が同様に作用するわけではなかった。ルカパリブ（rucaparib）とニラパリブ（niraparib）はこの影響を受けたが、オラパリブ（olaparib）は比較的影響を受けにくいことが確認された。
PARP阻害薬は現在、卵巣がん、乳がん、前立腺がんの治療で広く使用されており、適応はさまざまながん種へ拡大している。
今回の研究は、抗がん剤が腫瘍に到達することだけでなく、腫瘍内部および細胞内でどのように分布し、どこに貯蔵されるかが治療効果を左右する重要な要素であることを示している。
ルイーズ・ペッツ博士は、「薬剤が細胞内にどのように取り込まれ、分布するのかを理解すれば、なぜある患者には効果があり、別の患者には効果が乏しいのかを説明できる」とし、「将来的には腫瘍の分子学的特性を解析し、より個別化した治療戦略を設計できるようになるだろう」と述べた。
ただし本研究は、体外で維持した腫瘍組織を基盤に行われたため、実際の患者では血流による薬剤送達や腫瘍血管構造の不均一性など、追加の要因が影響する可能性がある。
研究チームは今後、動物モデルやより多くの患者データを用いて、薬剤送達、腫瘍構造、リソソーム貯蔵メカニズムが実臨床でどのように相互作用するのかを解明する計画だ。
