Pourquoi, avec le même anticancéreux, certaines personnes répondent-elles au traitement alors que d’autres n’y répondent pas du tout ? Une étude suggère que la cause de ce problème, longtemps attribué à de simples différences de constitution ou à la génétique, pourrait en réalité dépendre de l’endroit où le médicament « se retrouve » à l’intérieur des cellules cancéreuses.
L’équipe de la Dre Louise Fets, de l’Institute of Medical Sciences du Medical Research Council (MRC LMS) au Royaume-Uni, a mis en évidence un phénomène dans lequel certains anticancéreux sont piégés et stockés dans les « lysosomes » des cellules tumorales, entraînant une distribution inégale du médicament au sein de la tumeur. Les résultats ont été récemment publiés dans la revue internationale 《Nature Communications》.
Au sein même de la tumeur, des « écarts de concentration du médicament » apparaissent
Les traitements anticancéreux ont rapidement progressé et amélioré le pronostic de nombreux patients, mais les inhibiteurs de PARP présentent aussi des limites : chez certains patients, leur efficacité est limitée ou une résistance apparaît avec le temps.
Pour être efficaces, ces médicaments doivent s’accumuler à une concentration suffisante à l’intérieur des cellules cancéreuses afin d’induire la mort cellulaire. Cependant, la manière dont le médicament se diffuse à l’intérieur d’une tumeur et les facteurs qui déterminent cette distribution n’avaient pas été suffisamment clarifiés jusqu’à présent.
Les chercheurs ont donc utilisé une méthode consistant à découper finement des tissus tumoraux de cancer de l’ovaire obtenus auprès de patientes, puis à les maintenir vivants en laboratoire. Ils ont ensuite traité ces tissus avec des inhibiteurs de PARP utilisés dans divers traitements anticancéreux et ont observé directement comment le médicament se déplaçait au sein de véritables tissus tumoraux humains.
À l’aide d’une technique d’imagerie par spectrométrie de masse, ils ont cartographié avec précision, de façon visuelle, les zones où les inhibiteurs de PARP s’accumulaient, puis ont combiné ces données à une analyse transcriptomique spatiale afin de comparer, au sein d’un même tissu, les différences d’expression génique entre les régions à forte et à faible concentration de médicament.
Résultat : malgré l’utilisation de la même dose, de grandes différences de distribution du médicament ont été observées, non seulement à l’intérieur des tumeurs, mais aussi d’une patiente à l’autre.
Les lysosomes jouent le rôle de « réservoir caché » de médicament
Les chercheurs ont identifié comme cause principale de cette distribution hétérogène les « lysosomes », des organites intracellulaires. Les lysosomes sont des structures qui dégradent et recyclent des substances à l’intérieur de la cellule.
Après leur entrée dans la cellule, certains inhibiteurs de PARP sont attirés vers les lysosomes, où ils se retrouvent stockés, sans pouvoir se répartir uniformément dans l’ensemble de la cellule. Cela entraîne la formation de « poches » où le médicament se concentre à l’intérieur de la cellule.
Ces lysosomes ne sont pas de simples lieux de stockage : ils agissent comme un « réservoir à libération retardée » qui relargue progressivement le médicament. Ainsi, certaines cellules cancéreuses sont exposées à de fortes concentrations, tandis que d’autres sont à peine affectées.
La Dre Carmen Ramirez Moncayo, première auteure de l’étude, a expliqué : « Nous avons confirmé qu’au niveau d’une cellule unique, l’accumulation du médicament varie fortement, et cela semble se produire parce que le médicament s’accumule dans les lysosomes. »
Tous les inhibiteurs de PARP n’agissaient pas de la même manière. Le rucaparib et le niraparib étaient concernés par cet effet, tandis que l’olaparib semblait relativement moins affecté.
Les inhibiteurs de PARP sont actuellement largement utilisés dans le traitement des cancers de l’ovaire, du sein et de la prostate, et leur champ d’application s’étend à divers types de cancers.
Cette étude montre que, au-delà du simple fait que l’anticancéreux atteigne la tumeur, la manière dont il se distribue et se stocke à l’intérieur de la tumeur et des cellules constitue un facteur déterminant de l’efficacité thérapeutique.
La Dre Louise Fets a déclaré : « Comprendre comment un médicament est absorbé et distribué à l’intérieur des cellules peut expliquer pourquoi il est efficace chez certains patients et pas chez d’autres », ajoutant : « À l’avenir, l’analyse des caractéristiques moléculaires de la tumeur pourrait permettre de concevoir des stratégies thérapeutiques plus personnalisées. »
Cependant, comme cette étude a été menée sur des tissus tumoraux maintenus ex vivo, d’autres facteurs pourraient influencer les résultats chez les patients en conditions réelles, notamment l’acheminement du médicament via la circulation sanguine et l’hétérogénéité de la structure vasculaire tumorale.
Les chercheurs prévoient, à l’avenir, de déterminer comment l’administration du médicament, la structure tumorale et le mécanisme de stockage lysosomal interagissent en situation clinique, à l’aide de modèles animaux et de données provenant d’un plus grand nombre de patients.
