Vì sao dùng cùng một thuốc chống ung thư nhưng có người đáp ứng tốt, còn có người hoàn toàn không đáp ứng? Kết quả nghiên cứu mới cho thấy, nguyên nhân của vấn đề vốn thường được quy cho thể trạng hoặc khác biệt di truyền này thực ra có thể phụ thuộc vào việc thuốc “tích tụ ở đâu” bên trong tế bào ung thư.
Nhóm của Tiến sĩ Louise Fets thuộc Viện Khoa học Y học của Hội đồng Nghiên cứu Y học Vương quốc Anh (MRC LMS) đã làm rõ hiện tượng một số thuốc chống ung thư bị mắc kẹt và được lưu trữ trong “lysosome” của tế bào khối u, khiến phân bố thuốc trong khối u trở nên không đồng đều, và gần đây công bố trên tạp chí quốc tế 《Nature Communications》.
Ngay trong khối u cũng xuất hiện “chênh lệch nồng độ thuốc”
Các phương pháp điều trị ung thư gần đây phát triển nhanh, cải thiện tiên lượng cho nhiều bệnh nhân, nhưng các chất ức chế PARP cũng gặp vấn đề: ở một số bệnh nhân, hiệu quả bị hạn chế hoặc theo thời gian xuất hiện tình trạng kháng thuốc.
Để các thuốc này phát huy tác dụng, chúng cần tích lũy đạt nồng độ đủ cao bên trong tế bào ung thư mới có thể kích hoạt quá trình chết tế bào. Tuy nhiên, cho đến nay vẫn chưa được làm sáng tỏ đầy đủ việc thuốc lan tỏa như thế nào trong khối u và yếu tố nào quyết định sự phân bố đó.
Vì vậy, nhóm nghiên cứu đã cắt mỏng mô khối u ung thư buồng trứng lấy từ bệnh nhân, sau đó duy trì ở trạng thái sống trong phòng thí nghiệm. Tiếp theo, họ xử lý mô bằng các chất ức chế PARP đang được sử dụng trong nhiều phác đồ điều trị ung thư khác nhau và trực tiếp quan sát cách thuốc di chuyển trong mô khối u người thực tế.
Bằng kỹ thuật tạo ảnh khối phổ, họ lập bản đồ trực quan với độ chính xác cao các vị trí tích lũy thuốc ức chế PARP, đồng thời kết hợp phân tích phiên mã không gian để so sánh khác biệt biểu hiện gen giữa vùng có nồng độ thuốc cao và vùng có nồng độ thấp ngay trong cùng một mô.
Kết quả cho thấy, dù dùng cùng một liều, vẫn tồn tại khác biệt lớn về phân bố thuốc không chỉ trong nội bộ khối u mà còn giữa các bệnh nhân.
Lysosome đóng vai trò “kho dự trữ thuốc ẩn”
Nhóm nghiên cứu chỉ ra “lysosome”, một bào quan trong tế bào, là nguyên nhân then chốt của sự phân bố không đồng đều này. Lysosome là cấu trúc đảm nhiệm chức năng phân hủy và tái chế vật chất trong tế bào.
Một số chất ức chế PARP sau khi đi vào tế bào sẽ bị kéo vào lysosome và được lưu trữ bên trong, khiến thuốc không thể lan tỏa đồng đều khắp tế bào. Vì vậy hình thành các “túi” nơi thuốc tập trung trong nội bào.
Lysosome không chỉ là nơi chứa đơn thuần mà còn hoạt động như một “kho giải phóng chậm”, từ từ phóng thích thuốc. Hệ quả là một số tế bào ung thư bị phơi nhiễm nồng độ thuốc cao, trong khi các tế bào khác hầu như không bị ảnh hưởng.
Tác giả thứ nhất của nghiên cứu, Tiến sĩ Carmen Ramirez Moncayo, giải thích: “Chúng tôi xác nhận hiện tượng mức tích lũy thuốc khác nhau rất lớn ở cấp độ từng tế bào đơn lẻ, và điều này được cho là xảy ra do thuốc tích lũy trong lysosome.”
Không phải mọi chất ức chế PARP đều bị tác động giống nhau. Rucaparib và niraparib chịu ảnh hưởng theo cơ chế này, trong khi olaparib được xác nhận là tương đối ít bị ảnh hưởng.
Các chất ức chế PARP hiện được sử dụng rộng rãi trong điều trị ung thư buồng trứng, ung thư vú và ung thư tuyến tiền liệt, đồng thời phạm vi áp dụng đang được mở rộng sang nhiều loại ung thư khác.
Nghiên cứu này cho thấy, không chỉ việc thuốc chống ung thư đến được khối u, mà cả cách thuốc được phân bố và lưu trữ bên trong khối u và trong tế bào cũng là yếu tố quan trọng quyết định hiệu quả điều trị.
Tiến sĩ Louise Fets cho biết: “Nếu hiểu được thuốc được hấp thu và phân bố như thế nào trong tế bào, chúng ta có thể giải thích vì sao có bệnh nhân đáp ứng còn người khác thì không,” đồng thời nói thêm: “Trong tương lai, có thể phân tích đặc tính phân tử của khối u để thiết kế chiến lược điều trị cá thể hóa hơn.”
Tuy nhiên, do nghiên cứu này được tiến hành dựa trên mô khối u được duy trì ngoài cơ thể, nên ở bệnh nhân thực tế có thể còn chịu tác động của các yếu tố bổ sung như vận chuyển thuốc qua dòng máu và tính không đồng nhất của cấu trúc mạch máu trong khối u.
Nhóm nghiên cứu dự kiến trong thời gian tới sẽ sử dụng mô hình động vật và bổ sung dữ liệu từ nhiều bệnh nhân để làm rõ cách thức tương tác giữa vận chuyển thuốc, cấu trúc khối u và cơ chế dự trữ trong lysosome trong bối cảnh lâm sàng thực tế.
