即便使用同一种抗癌药，有的人见效，有的人却完全没有反应，原因究竟是什么？这一直被认为只是体质或基因差异所致，但最新研究指出，问题的根源实际上可能取决于药物在癌细胞内部“停留在哪里”。
英国医学研究委员会医学科学研究所（MRC Laboratory of Medical Sciences，MRC LMS）路易丝·佩茨（Louise Phets）博士团队发现，某些抗癌药会被困在肿瘤细胞内的“溶酶体（lysosome）”中并被储存，从而导致肿瘤内药物分布不均。相关成果近日发表于国际学术期刊《自然·通讯（Nature Communications）》。
肿瘤内部也会出现“药物浓度差”
近年来，癌症治疗手段快速发展，显著改善了许多患者的预后，但PARP抑制剂在部分患者中仍存在疗效有限，或随时间出现耐药的问题。
这些药物要发挥作用，必须在癌细胞内累积到足够浓度，才能诱导细胞死亡。然而，药物在肿瘤内部如何扩散、又由什么决定其分布，此前并未得到充分阐明。
为此，研究团队将患者来源的卵巢癌肿瘤组织切成薄片，并在实验室中以活体状态维持。随后处理多种用于癌症治疗的PARP抑制剂，直接观察这些药物在真实人类肿瘤组织内的移动方式。
研究人员利用质谱成像技术，对PARP抑制剂累积的位置进行可视化精细绘图，并结合空间转录组分析，对同一组织内药物浓度高与低区域的基因表达差异进行比较。
结果显示，即便使用相同剂量，药物分布不仅在肿瘤内部存在显著差异，不同患者之间也存在很大差别。
溶酶体充当“隐形药物储库”
研究团队指出，这种不均匀分布的关键原因在于细胞内细胞器“溶酶体”。溶酶体是细胞内负责分解与再利用物质的结构。
部分PARP抑制剂进入细胞后会被牵引进入溶酶体并在其中储存，难以在细胞内均匀扩散，从而在细胞内部形成药物高度集中的“口袋”区域。
溶酶体并非只是简单的储存空间，而更像是会缓慢释放药物的“延迟释放储库”。因此，一部分癌细胞暴露于高浓度药物之下，而另一些细胞几乎不受影响。
论文第一作者卡门·拉米雷斯·蒙卡约（Carmen Ramirez Moncayo）博士解释称：“我们在单细胞水平确认了药物累积存在巨大差异，而这种差异与药物在溶酶体中的累积有关。”
并非所有PARP抑制剂都以同样方式受影响。研究发现，鲁卡帕利（rucaparib）与尼拉帕利（niraparib）会受到上述机制影响，而奥拉帕利（olaparib）相对不易受影响。
目前，PARP抑制剂已广泛用于卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌治疗，并正扩展至更多癌种。
本研究表明，抗癌药不仅要“到达”肿瘤，更重要的是其在肿瘤内部以及细胞内如何分布与储存，这些因素同样是决定治疗效果的关键。
路易丝·佩茨博士表示：“理解药物如何被细胞吸收并在细胞内分布，有助于解释为何某些患者有效而另一些患者无效。未来可通过分析肿瘤的分子特征，设计更为个体化的治疗策略。”
不过，由于本研究基于体外维持的肿瘤组织开展，在真实患者体内，仍可能受到经血流递送药物、肿瘤血管结构不均一等额外因素影响。
研究团队计划在未来通过动物模型及更多患者数据，进一步阐明药物递送、肿瘤结构与溶酶体储存机制在临床情境中如何相互作用。
