Почему при применении одного и того же химиопрепарата у одних пациентов есть эффект, а у других реакции нет вовсе? Результаты исследования показывают: причина этой проблемы, которую часто объясняли лишь индивидуальными особенностями организма или различиями в генах, на самом деле может зависеть от того, «где именно задерживается» лекарство внутри раковой клетки.
Группа под руководством доктора Луизы Пец из Института медицинских наук Медицинского исследовательского совета Великобритании (MRC LMS) выявила явление, при котором некоторые противоопухолевые препараты «запираются» и накапливаются в лизосомах (lysosome) опухолевых клеток, из‑за чего распределение лекарства внутри опухоли становится неравномерным. Работа недавно опубликована в международном научном журнале ⟪Nature Communications⟫.
Даже внутри одной опухоли возникает «разрыв по концентрации препарата»
Современные методы лечения рака быстро развиваются и улучшили прогноз для многих пациентов, однако у ингибиторов PARP также есть проблема: у части больных эффект ограничен, а со временем может формироваться лекарственная устойчивость.
Чтобы эти препараты работали, они должны накапливаться внутри раковых клеток в достаточной концентрации и тем самым запускать гибель клеток. Однако до сих пор было недостаточно ясно, как именно лекарство распространяется внутри опухоли и что определяет характер этого распределения.
Для этого исследователи использовали метод: опухолевую ткань рака яичников, полученную от пациентов, тонко нарезали и поддерживали в лаборатории в жизнеспособном состоянии. Затем обработали образцы ингибиторами PARP, применяемыми при различных видах противоопухолевой терапии, и напрямую наблюдали, как препарат перемещается внутри реальной человеческой опухолевой ткани.
С помощью масс‑спектрометрической визуализации они детально «картировали» места накопления препаратов PARP, а в сочетании с пространственным транскриптомным анализом сравнили различия в экспрессии генов между зонами высокой и низкой концентрации лекарства даже в пределах одного и того же образца ткани.
В результате выяснилось, что даже при одинаковой дозе существуют значительные различия в распределении препарата — как внутри опухоли, так и между разными пациентами.
Лизосомы как «скрытое хранилище лекарства»
Ключевой причиной такой неоднородности исследователи назвали лизосомы — внутриклеточные органеллы, отвечающие за расщепление и переработку веществ.
Некоторые ингибиторы PARP после проникновения в клетку «затягиваются» в лизосомы и удерживаются внутри них, не успевая равномерно распределиться по всей клетке. Из‑за этого формируются «карманы», где лекарство концентрируется локально.
При этом лизосомы выступают не просто складом: они действуют как «депо замедленного высвобождения», постепенно отдавая препарат. В итоге часть раковых клеток подвергается воздействию высокой концентрации, тогда как другие клетки почти не затрагиваются.
Первый автор исследования доктор Кармен Рамирес Монкайо пояснила: «Мы подтвердили, что на уровне отдельных клеток накопление препарата сильно различается, и это связано с тем, что лекарство накапливается в лизосомах».
При этом не все ингибиторы PARP ведут себя одинаково. Рукапариб (rucaparib) и нирапариб (niraparib) подпадали под этот эффект, тогда как олапариб (olaparib) оказался относительно менее подвержен ему.
Ингибиторы PARP сейчас широко применяются при лечении рака яичников, рака молочной железы и рака предстательной железы, а спектр показаний расширяется и на другие типы опухолей.
Это исследование показывает: для эффективности терапии важно не только то, достигает ли химиопрепарат опухоли, но и то, как он распределяется и где «депонируется» внутри опухоли и внутри клеток.
Доктор Луиза Пец отметила: «Понимание того, как лекарство поглощается клетками и распределяется внутри них, помогает объяснить, почему у одних пациентов есть эффект, а у других — нет», добавив, что «в дальнейшем анализ молекулярных особенностей опухоли позволит разрабатывать более персонализированные стратегии лечения».
Вместе с тем, поскольку работа проводилась на опухолевой ткани, поддерживаемой вне организма, в реальных условиях у пациентов на результат могут влиять дополнительные факторы — например, доставка препарата кровотоком и неоднородность сосудистой структуры опухоли.
В дальнейшем команда планирует с помощью животных моделей и большего объема данных пациентов выяснить, как доставка лекарства, архитектура опухоли и механизм лизосомного «депонирования» взаимодействуют в реальной клинической практике.
