¿Por qué, incluso usando el mismo quimioterápico, algunas personas obtienen resultados y otras no muestran ninguna respuesta? Un estudio ha revelado que la causa de este problema —que se atribuía sin más a la constitución o a diferencias genéticas— podría depender, en realidad, de “dónde queda” el fármaco dentro de la célula cancerosa.
El equipo de la Dra. Louise Fets, del Instituto de Ciencias Médicas del Medical Research Council del Reino Unido (MRC LMS), identificó el fenómeno por el cual determinados quimioterápicos quedan atrapados y almacenados en los “lisosomas (lysosome)” dentro de las células tumorales, lo que provoca una distribución desigual del fármaco en el tumor, y lo publicó recientemente en la revista internacional 《Nature Communications》.
Incluso dentro del tumor se producen “brechas de concentración del fármaco”
En los últimos años, los tratamientos contra el cáncer han avanzado con rapidez y han mejorado el pronóstico de muchos pacientes, pero los inhibidores de PARP también presentan el problema de que, en algunos pacientes, su eficacia es limitada o aparece resistencia con el tiempo.
Para que estos fármacos sean eficaces, deben acumularse dentro de las células cancerosas a una concentración suficiente como para inducir la muerte celular. Sin embargo, hasta ahora no se había esclarecido con suficiente detalle cómo se distribuyen dentro del tumor ni qué determina esa distribución.
Por ello, el equipo de investigación utilizó un método que consiste en cortar en láminas finas tejido tumoral de cáncer de ovario obtenido de pacientes y mantenerlo vivo en el laboratorio. Después, trataron el tejido con inhibidores de PARP utilizados en diversos tratamientos oncológicos y observaron directamente cómo se desplazaba el fármaco dentro de tejido tumoral humano real.
Mediante técnicas de imagen por espectrometría de masas, cartografiaron con precisión visual las zonas donde se acumulaban los inhibidores de PARP y, combinándolo con análisis de transcriptómica espacial, compararon las diferencias de expresión génica entre áreas con alta y baja concentración del fármaco incluso dentro del mismo tejido.
Como resultado, se observó que, aun utilizando la misma dosis, existían grandes diferencias en la distribución del fármaco no solo dentro del tumor, sino también entre pacientes.
El lisosoma actúa como un “depósito oculto de fármacos”
Los investigadores señalaron como causa principal de esta distribución desigual al “lisosoma”, un orgánulo intracelular. El lisosoma es una estructura que se encarga de degradar y reciclar sustancias dentro de la célula.
Algunos inhibidores de PARP, tras entrar en la célula, son atraídos hacia los lisosomas y quedan almacenados en su interior, sin poder difundirse de manera uniforme por toda la célula. Esto da lugar a la formación de “bolsillos” donde el fármaco se concentra dentro de la célula.
Este lisosoma no actúa como un simple almacén, sino como un “depósito de liberación retardada” que libera el fármaco lentamente. Como consecuencia, algunas células cancerosas quedan expuestas a concentraciones elevadas del fármaco, mientras que otras apenas se ven afectadas.
La primera autora del estudio, la Dra. Carmen Ramírez Moncayo, explicó: “Confirmamos que la acumulación del fármaco varía enormemente a nivel de célula individual, y se observó que esto ocurre debido a la acumulación del fármaco en los lisosomas”.
No todos los inhibidores de PARP actuaron del mismo modo. Se comprobó que rucaparib y niraparib se veían afectados por este fenómeno, mientras que olaparib resultó relativamente menos afectado.
Los inhibidores de PARP se utilizan ampliamente en la actualidad para tratar el cáncer de ovario, de mama y de próstata, y su ámbito de aplicación se está ampliando a diversos tipos de cáncer.
Este estudio muestra que no solo importa que el quimioterápico llegue al tumor, sino también cómo se distribuye y se almacena dentro del tumor y dentro de las células, como un factor clave que determina la eficacia del tratamiento.
La Dra. Louise Fets afirmó: “Si comprendemos cómo se absorbe y se distribuye el fármaco dentro de la célula, podremos explicar por qué es eficaz en algunos pacientes y no en otros”, y añadió: “En el futuro, podremos analizar las características moleculares del tumor para diseñar estrategias terapéuticas más personalizadas”.
No obstante, dado que este estudio se llevó a cabo sobre tejido tumoral mantenido ex vivo, en pacientes reales podrían influir factores adicionales, como la administración del fármaco a través del flujo sanguíneo y la heterogeneidad de la estructura vascular del tumor.
El equipo planea, en el futuro, esclarecer mediante modelos animales y más datos de pacientes cómo interactúan en la práctica clínica la administración del fármaco, la estructura tumoral y el mecanismo de almacenamiento lisosomal.
