Mengapa, meski memakai obat kemoterapi yang sama, ada yang merasakan efeknya sementara yang lain sama sekali tidak merespons? Hasil penelitian terbaru menunjukkan bahwa penyebab masalah yang selama ini dianggap sekadar akibat perbedaan kondisi tubuh atau faktor genetik, ternyata dapat ditentukan oleh ‘di mana obat itu menetap’ di dalam sel kanker.
Tim Dr. Louise Pett dari Medical Research Council Laboratory of Medical Sciences (MRC LMS), Inggris, mengungkap fenomena bahwa obat antikanker tertentu terperangkap dan tersimpan di ‘lisosom (lysosome)’ dalam sel tumor sehingga distribusi obat di dalam tumor menjadi tidak merata. Temuan ini baru-baru ini dipublikasikan di jurnal internasional 《Nature Communications》.
Bahkan di dalam tumor pun muncul ‘kesenjangan konsentrasi obat’
Terapi kanker belakangan berkembang pesat dan memperbaiki prognosis banyak pasien, namun inhibitor PARP juga memiliki keterbatasan: pada sebagian pasien efeknya terbatas atau seiring waktu muncul resistensi.
Agar obat-obat ini bekerja, obat harus terakumulasi pada konsentrasi yang cukup di dalam sel kanker untuk memicu kematian sel. Namun, bagaimana obat menyebar di dalam tumor dan apa yang menentukan distribusinya belum sepenuhnya terungkap hingga kini.
Karena itu, peneliti memanfaatkan metode memotong tipis jaringan tumor kanker ovarium yang diperoleh dari pasien, lalu mempertahankannya tetap hidup di laboratorium. Setelah itu, mereka memberikan berbagai inhibitor PARP yang digunakan dalam terapi kanker dan mengamati secara langsung bagaimana obat tersebut bergerak di dalam jaringan tumor manusia.
Dengan teknologi mass spectrometry imaging, lokasi akumulasi obat PARP dipetakan secara visual dengan presisi tinggi, lalu dikombinasikan dengan analisis transkriptomik spasial untuk membandingkan perbedaan ekspresi gen antara area berkonsentrasi obat tinggi dan rendah dalam jaringan yang sama.
Hasilnya menunjukkan bahwa, meski menggunakan dosis yang sama, terdapat perbedaan besar dalam distribusi obat, bukan hanya di dalam tumor tetapi juga antar pasien.
Lisosom berperan sebagai ‘gudang obat tersembunyi’
Peneliti menunjuk ‘lisosom’, organel di dalam sel, sebagai penyebab utama distribusi yang tidak merata ini. Lisosom adalah struktur yang berfungsi memecah dan mendaur ulang materi di dalam sel.
Beberapa inhibitor PARP, setelah masuk ke dalam sel, cenderung masuk ke lisosom dan tersimpan di dalamnya sehingga tidak dapat menyebar merata ke seluruh bagian sel. Akibatnya terbentuk ‘kantong-kantong’ tempat obat terkonsentrasi di dalam sel.
Lisosom ini bukan sekadar tempat penyimpanan, melainkan bertindak seperti ‘depot pelepasan tertunda’ yang melepaskan obat secara perlahan. Dampaknya, sebagian sel kanker terpapar obat berkonsentrasi tinggi, sementara sel lain hampir tidak terpengaruh.
Penulis pertama studi ini, Dr. Carmen Ramirez Moncayo, menjelaskan, “Kami mengonfirmasi fenomena bahwa akumulasi obat sangat berbeda pada tingkat sel tunggal, dan hal ini tampaknya terjadi karena obat terakumulasi di lisosom.”
Tidak semua inhibitor PARP bekerja dengan cara yang sama. Rucaparib dan niraparib terdampak oleh fenomena ini, tetapi olaparib relatif tidak terdampak.
Inhibitor PARP saat ini digunakan luas untuk terapi kanker ovarium, kanker payudara, dan kanker prostat, serta cakupan penggunaannya terus diperluas ke berbagai jenis kanker.
Studi ini menunjukkan bahwa bukan hanya apakah kemoterapi mencapai tumor, tetapi juga bagaimana obat terdistribusi dan tersimpan di dalam tumor serta di dalam sel merupakan faktor penting yang menentukan efektivitas terapi.
Dr. Louise Pett menyatakan, “Jika kita memahami bagaimana obat diserap dan didistribusikan di dalam sel, kita dapat menjelaskan mengapa obat efektif pada sebagian pasien namun tidak pada pasien lain,” serta menambahkan, “Ke depan, dengan menganalisis karakteristik molekuler tumor, kita dapat merancang strategi terapi yang lebih dipersonalisasi.”
Namun, karena penelitian ini dilakukan berdasarkan jaringan tumor yang dipertahankan di luar tubuh, pada pasien nyata faktor tambahan—seperti penghantaran obat melalui aliran darah dan ketidakseragaman struktur pembuluh darah tumor—dapat turut memengaruhi.
Ke depan, peneliti berencana mengklarifikasi bagaimana penghantaran obat, struktur tumor, dan mekanisme penyimpanan lisosom saling berinteraksi dalam praktik klinis melalui model hewan dan data dari lebih banyak pasien.
