Le TG-C, thérapie cellulaire et génique de Kolon TissueGene contre l’arthrose du genou, n’a pas atteint la significativité statistique sur les critères d’évaluation lors de son premier essai clinique américain de phase 3. Au-delà de cet échec, l’entreprise s’expose à des critiques sur sa gestion du dossier, après la diffusion de résultats cliniques dont les chiffres différaient entre la déclaration réglementaire et le communiqué de presse. La forte volatilité du titre avant même la publication des résultats alimente aussi des interrogations sur la gestion de l’information.
Kolon TissueGene dit vouloir analyser plus avant les raisons d’une réponse, dans le groupe placebo, plus forte et plus durable qu’attendu. Le groupe prévoit également d’échanger avec la Food and Drug Administration (FDA) sur sa stratégie d’autorisation, en s’appuyant sur les résultats du deuxième essai de phase 3, attendus en octobre.
Lors d’une conférence de presse tenue le 21 au siège du groupe, Jeon Seung-ho, co-PDG de Kolon TissueGene, a déclaré à propos des résultats de la phase 3 américaine : « Je trouve regrettable et je présente mes excuses aux actionnaires que notre vision et nos objectifs aient abouti à des résultats différents de leurs attentes », ajoutant : « Toutefois, ce résultat est un succès à moitié ; on ne peut pas parler de succès, mais ce n’est pas non plus un échec. »
L’entreprise affirme que l’essai « n’est pas un échec ». Mais sa communication, elle, est mise en cause. Kolon TissueGene mène deux essais cliniques américains de phase 3 (TG-C 15302, TG-C 12031) sur son traitement de l’arthrose TG-C. Dans la déclaration publiée le 20, la baisse moyenne du score de douleur VAS par rapport à la valeur initiale s’établit à 38,7 points pour le TG-C et à 39,2 points pour le placebo, tandis que le score total WOMAC recule de 27,61 points avec le TG-C et de 26,54 points avec le placebo.
Mais, dans son communiqué de presse, l’entreprise a publié des chiffres différents : une baisse de 38,6 points dans le groupe traité et de 39,1 points dans le groupe placebo pour le VAS, et, pour le WOMAC, une baisse de 26,34 points dans le groupe traité et de 27,57 points dans le groupe placebo.
Interrogé sur ces écarts, un responsable de l’entreprise a assuré que « les informations publiées dans la déclaration sont correctes » et que « certaines valeurs ont été modifiées lors de la consolidation des données, ce qui a entraîné des écarts entre la déclaration et le communiqué de presse ».
Au-delà des résultats cliniques, la réponse jugée trop laxiste de l’entreprise devrait également susciter des critiques.
Fuite des résultats cliniques?…Une action «chahutée» avant la publication
La volatilité du cours avant toute annonce publique des résultats a, elle aussi, déclenché la controverse.
Kolon TissueGene a réalisé l’analyse statistique de l’essai en interne, via son équipe d’analyse, plutôt que de la confier à une organisation de recherche sous contrat (CRO) externe. Or le cours de l’action a fortement fluctué avant la publication des résultats.
Le titre Kolon TissueGene se maintenait dans une fourchette allant de la fin des 80 000 wons au début des 90 000 wons, avant de chuter fortement les 13 et 16. Après la publication, le 20, de la déclaration sur les résultats de la phase 3, l’action a reculé de 29,9% le 21, à 42 900 wons.
De quoi nourrir des soupçons de défaillance dans la gestion d’informations internes. Kim Jeong-in, directeur financier (CFO), a déclaré : « Seul un petit nombre de personnes a participé à l’analyse statistique » et « nous avons également interdit à l’ensemble des employés de négocier des actions ; nous estimons donc que la volatilité du cours n’est pas due à une fuite d’informations internes ».
Interrogé sur les raisons pour lesquelles l’analyse statistique n’a pas été confiée à une CRO externe, Noh Moon-jong, co-PDG, a répondu : « Beaucoup font appel à une CRO parce que maintenir une équipe de statistique en interne est une charge, mais nous avons constitué une équipe de statistique en interne » ; « le choix entre une analyse interne ou externalisée relève d’une décision, il n’y a pas de raison particulière ».
L’entreprise a précisé qu’une partie des éléments de l’analyse statistique globale avait été revérifiée via un prestataire externe et qu’elle prévoyait de réexaminer l’ensemble de l’analyse dans le cadre de l’enquête sur les causes.
Enquête menée par Andy Weymann, ancien CMO d’une entreprise de dispositifs médicaux
Le point central de ces résultats tient au fait que, dans le groupe placebo aussi, le score de douleur a diminué de 39,2 points, ce qui a empêché d’atteindre la significativité statistique par rapport au groupe TG-C. L’entreprise a annoncé qu’elle enquêtait sur les raisons de ce résultat et qu’elle entendait en tirer des conclusions d’ici la fin de l’année.
L’enquête est pilotée par le Dr Andy Weymann, ancien chirurgien orthopédiste. Le Dr Weymann a été directeur médical (CMO) du groupe mondial de dispositifs médicaux orthopédiques Smith+Nephew. À propos de cet effet placebo, il a déclaré : « Nous ne sommes pas encore à un stade où l’on peut conclure », ajoutant prudemment : « Les patients inclus dans l’essai avaient des scores VAS relativement élevés, supérieurs ou égaux à 40 ; on peut donc formuler l’hypothèse d’un effet placebo plus important. »
Le VAS est une échelle de la douleur ressentie par le patient. Il a ainsi avancé, comme hypothèse, un lien possible entre un niveau de douleur initial élevé et une forte réponse au placebo. D’autres pistes sont évoquées, comme l’influence d’autres médicaments, notamment des antalgiques, mais l’entreprise affirme qu’à ce stade elle ne peut pas conclure sur la cause de la réponse au placebo.
L’attention se tourne désormais vers la publication, en octobre, des résultats du deuxième essai de phase 3 (TG-C 12031). Les deux essais ont le même protocole, mais il s’agit d’études indépendantes, avec des centres participants, des investigateurs principaux et des patients différents.
Jeon, co-PDG, a expliqué : « Si les résultats montrent une différence nette avec le placebo, il pourrait y avoir une marge pour entamer des discussions avec la FDA sur la possibilité d’une autorisation », ajoutant : « Il existe des précédents de dépôt d’une demande d’autorisation alors qu’un seul des deux essais avait atteint la significativité, mais la décision finale de la FDA n’a pas encore été rendue. » L’entreprise a toutefois estimé que, faute d’avoir démontré l’efficacité lors du premier essai, le calendrier d’autorisation et de commercialisation serait retardé.
L’entreprise a mis en avant un taux de recours à une arthroplastie (pose de prothèse articulaire) de 0,6% dans le groupe TG-C, contre 5,3% dans le groupe placebo, comme un signal suggérant une possible réduction de la progression de la maladie. Mais, compte tenu du faible nombre de cas et du fait qu’il ne s’agit pas d’un critère principal co-primaire, un suivi à plus long terme et des validations supplémentaires seront nécessaires.
