Il existe un cancer rare qui se développe dans la paroi de l’estomac ou de l’intestin : la tumeur stromale gastro-intestinale (GIST).
Il y a vingt ans, Glivec a bouleversé la prise en charge. Depuis, la stratégie thérapeutique a peu évolué. Avec le temps, une résistance à Glivec apparaît, et l’efficacité des traitements ultérieurs reste limitée.
Du 29 mai au 2 juin, au congrès de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO 2026) à Chicago, le paysage a commencé à bouger. Plusieurs traitements de nouvelle génération, qui ambitionnent de devenir un « deuxième Glivec », ont publié leurs données à la suite. Pour la première fois en vingt ans, la perspective d’un déplacement du cœur du traitement des GIST se précise.
Le médicament qui a changé la donne il y a vingt ans
Lancé en 2001 par Novartis, Glivec a marqué l’histoire de l’industrie pharmaceutique. Autorisé d’abord pour la leucémie myéloïde chronique (LMC, CML), son usage s’est ensuite élargi après la confirmation de son efficacité dans les GIST. Considéré comme l’un des premiers traitements anticancéreux ciblés, il a permis de bloquer avec précision certaines mutations génétiques à l’origine du cancer, ouvrant, pour de nombreux observateurs, une nouvelle ère de la prise en charge oncologique.
La LMC en est un exemple. Autrefois, la maladie s’aggravait rapidement après le diagnostic ; depuis Glivec, elle peut être contrôlée comme une affection chronique. Le taux de survie à cinq ans est passé d’environ 30 % au début des années 1990 à plus de 90 %.
À son apogée, en 2015, les ventes annuelles mondiales ont atteint environ 4,7 milliards de dollars, soit près de 6 000 milliards de won. Autour de 2015, l’expiration des brevets sur les principaux marchés et l’arrivée massive de génériques ont fait chuter les ventes, mais le médicament reste cité comme celui qui a inauguré l’ère de la médecine de précision.
Pourquoi le médicament finit-il par ne plus agir ?
Les GIST sont des cancers rares. Dans le monde, on en recense chaque année 10 à 20 cas par million d’habitants ; aux États-Unis, 4 000 à 6 000 personnes sont nouvellement diagnostiquées chaque année.
Le Korean Gastrointestinal Stromal Tumor Study Group estime qu’en Corée du Sud, 500 à 1 000 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année.
Il ne s’agit pas d’un cancer qui naît de la muqueuse, comme le cancer de l’estomac ou le cancer colorectal, mais d’un cancer particulier qui se développe dans la couche musculaire de la paroi gastro-intestinale ; la prise en charge diffère donc.
Chez une grande partie des patients, une mutation du gène KIT est en cause. KIT est le gène qui produit une protéine (c-KIT) régulant les signaux de croissance cellulaire ; lorsqu’il est altéré, les cellules cancéreuses prolifèrent de manière incontrôlable. En l’absence de métastases, une ablation chirurgicale est possible, mais lorsque le cancer se propage ou récidive, le traitement médicamenteux devient essentiel.
Au début des années 2000, l’arrivée de Glivec a changé la trajectoire thérapeutique. Autorisé en 2002 comme traitement des GIST métastatiques, il a posé les bases du traitement de référence. Ensuite, « Sutent » (sunitinib) de Pfizer s’est imposé en 2006 comme traitement de deuxième ligne, puis « Stivarga » (regorafenib) de Bayer est devenu en 2013 le standard de troisième ligne.
La première ligne correspond au premier médicament utilisé ; la deuxième ligne, au traitement administré lorsque le premier ne fonctionne plus ; la troisième ligne, à l’étape suivante. Plus on avance dans les lignes, plus les options se réduisent.
La résistance constitue la principale raison des changements de traitement. Glivec inhibe fortement KIT, mais, avec le temps, les cellules cancéreuses acquièrent de nouvelles mutations de KIT, ce qui réduit l’efficacité du médicament. Il ne restait alors guère d’autre choix que de passer au traitement suivant.
Viser aussi les cancers devenus résistants
Présenté à ce congrès par le laboratoire britannique GSK, le « IDRX-42 » est un traitement de nouvelle génération conçu précisément pour dépasser cette limite. Il s’agit d’un nouveau médicament pensé pour inhiber aussi les mutations de résistance qui apparaissent pendant l’utilisation de Glivec et de Sutent. Il a été développé par la biotech IDRx, basée à Boston, et GSK l’a obtenu en rachetant l’entreprise en janvier 2025 pour un montant d’environ 1 milliard de dollars.
Les premiers résultats cliniques montrent une réduction significative de la taille tumorale chez 61 % des patients traités en première ligne. Chez 49 patients en deuxième ligne, la tumeur a diminué chez 38 %. L’écart est notable, alors que le taux de réponse de Sutent, traitement de deuxième ligne existant, se situe généralement autour de 10 %. Chez les patients ayant reçu au moins une deuxième ligne, la médiane de la durée sans aggravation de la maladie était d’environ 17 mois.
Le médicament met aussi en avant un avantage en matière de précision. Sutent agit sur plusieurs cibles en plus de KIT, ce qui alourdit la charge d’effets indésirables. IDRX-42, en se concentrant sur les seules mutations de KIT, pourrait réduire ces effets secondaires, selon les attentes exprimées.
La course à l’autorisation de la FDA et au statut de traitement de référence est lancée
GSK a également présenté l’essai de phase 3 « StrateGIST 3 », qui compare directement belzutifan et Sutent chez des patients devenus résistants après un traitement par Glivec. Un autre essai de phase 3 en première ligne, opposant IDRX-42 à Glivec chez des patients nouvellement diagnostiqués, est aussi en préparation. L’objectif est de réécrire les règles du traitement des GIST, comme Glivec l’avait fait il y a plus de vingt ans.
En face, la biotech américaine Cogent Biosciences a dévoilé au congrès l’ensemble des données de phase 3 d’un autre inhibiteur de KIT, le « bezuclastinib ». Cogent a développé et conduit les essais cliniques après avoir obtenu une licence auprès de la biotech américaine Plexxikon (désormais dans le giron du japonais Daiichi Sankyo). Chez des patients devenus résistants à Glivec, l’association bezuclastinib + Sutent a porté la médiane de la durée sans aggravation de la maladie à 16,5 mois, soit plus de sept mois de plus que les 9,2 mois observés avec Sutent seul.
Les stratégies des deux médicaments diffèrent. Bezuclastinib cible certaines mutations spécifiques de KIT ; pour inhiber plusieurs mutations à la fois, il doit donc être associé à un autre traitement. Belzutifan vise, lui, un spectre plus large de mutations de KIT avec un seul médicament.
Arrivé plus tard, « Qinlock » de la biotech américaine Deciphera Pharmaceuticals (aujourd’hui filiale du japonais Ono Pharmaceutical) n’a pas réussi à démontrer une supériorité sur Sutent en deuxième ligne. Toutefois, un potentiel a été identifié dans certains sous-groupes de patients, et l’entreprise explore des pistes de développement supplémentaires.
Pour des patients atteints d’un cancer rare dont la séquence thérapeutique a peu changé depuis Glivec pendant plus de vingt ans, la possibilité de modifier le traitement de référence lui-même commence, pour la première fois, à se dessiner. Il reste à confirmer les résultats de grandes phases 3 et la sécurité à long terme, mais le centre de gravité est déjà en train de se déplacer.
