Существует редкое онкологическое заболевание, который развивается в стенке желудка или кишечника. Это гастроинтестинальная стромальная опухоль (GIST, желудочно-кишечная стромальная опухоль).
20 лет назад «Гливек» изменил расстановку сил, однако после этого общая схема лечения существенно не пересматривалась. Со временем к «Гливеку» формируется устойчивость, а эффективность последующих линий терапии оставалась ограниченной.
Новый импульс дискуссии придал ежегодный конгресс Американского общества клинической онкологии (ASCO 2026), который прошёл в Чикаго (США) с 29 мая по 2 июня. Разработчики препаратов нового поколения, претендующих на роль «второго Гливека», представили данные один за другим. На этом фоне всё чаще звучит вопрос, не сменится ли спустя 20 лет ключевая опора терапии GIST.
Препарат, который 20 лет назад кардинально изменил подход к лечению
«Гливек», выпущенный Novartis в 2001 году, вошёл в историю фармацевтики. Изначально препарат одобрили по основному показанию — хронический миелолейкоз (CML), а затем, после подтверждения эффективности при GIST, показания расширили. Это один из ранних таргетных противоопухолевых препаратов, который смог прицельно блокировать конкретные генетические мутации, запускающие рак; его нередко называют лекарством, открывшим новую эпоху в онкологической терапии.
Достаточно взглянуть на CML. Ранее после постановки диагноза болезнь быстро прогрессировала, но с появлением «Гливека» её стало возможно контролировать как хроническое состояние. Пятилетняя выживаемость выросла с уровня около 30% в начале 1990-х до более чем 90%.
На пике, в 2015 году, глобальная годовая выручка достигала примерно 4,7 млрд долларов — около 6 трлн вон. После истечения патентов на ключевых рынках примерно в 2015 году и наплыва дженериков продажи резко упали, однако «Гливек» и сегодня вспоминают как препарат, открывший эру прецизионной медицины.
Почему препарат перестаёт работать
GIST — редкий рак. В мире он встречается у 10–20 человек на 1 млн населения в год, а в США ежегодно впервые диагностируют 4000–6000 случаев.
По данным Корейской исследовательской группы по гастроинтестинальным стромальным опухолям, в Республике Корея ежегодно, по оценкам, появляется 500–1000 новых пациентов.
Это особый тип опухоли: в отличие от рака желудка или колоректального рака, возникающих из слизистой, он развивается в мышечном слое стенки желудочно-кишечного тракта, поэтому и подходы к лечению отличаются.
У значительной части пациентов причиной служат мутации гена KIT. KIT — ген, кодирующий белок (c-KIT), регулирующий сигналы роста клеток; при нарушениях в этом гене опухолевые клетки начинают бесконтрольно размножаться. При отсутствии метастазов опухоль можно удалить хирургически, но при распространении или рецидиве решающую роль играет лекарственная терапия.
В начале 2000-х появление «Гливека» изменило ситуацию. В 2002 году препарат был одобрен для лечения метастатического GIST и заложил основу стандарта терапии. Затем «Сутент» (сунитиниб) компании Pfizer в 2006 году стал препаратом второй линии, а «Стивага» (регорафениб) компании Bayer в 2013 году закрепилась как стандарт третьей линии.
Первая линия — препарат, который назначают первым; вторая — когда первый перестаёт работать; третья — следующий этап. Чем выше линия, тем меньше вариантов.
Причина смены препаратов в большинстве случаев — лекарственная устойчивость. «Гливек» мощно подавляет KIT, но со временем опухолевые клетки формируют новые мутации в KIT, из-за чего эффект снижается. Тогда остаётся переходить на следующую линию терапии.
Нацеливаются даже на опухоли с приобретённой устойчивостью
«Белзатиниб», представленный на конгрессе британской фармкомпанией GSK, относится к препаратам нового поколения и нацелен именно на это ограничение. Его спроектировали так, чтобы подавлять и те мутации устойчивости, которые возникают во время терапии «Гливеком» и «Сутентом». Разработку вела биотехнологическая компания IDRx из Бостона (США); GSK получила актив, купив IDRx в январе 2025 года примерно за 1 млрд долларов.
Судя по ранним результатам клинических исследований, в группе первой линии у 61% пациентов размер опухоли значимо уменьшился. Среди 49 пациентов второй линии опухоль уменьшилась у 38%. С учётом того, что объективный ответ на лечение на «Сутент» — стандартный препарат второй линии — обычно находится на уровне около 10%, разница выглядит заметной. У пациентов, получавших терапию второй линии и выше, медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила около 17 месяцев.
Ещё одно преимущество — точность. «Сутент» действует не только на KIT, но и на ряд других мишеней, из-за чего нагрузка побочными эффектами была высокой. Ожидается, что белзатиниб, сфокусированный именно на мутациях KIT, позволит снизить частоту и выраженность нежелательных явлений.
Стартует гонка за одобрение FDA и статус стандарта терапии
GSK также представила данные по фазе 3 StrateGIST 3, где у пациентов с устойчивостью после терапии «Гливеком» белзатиниб напрямую сравнивают с «Сутентом». Компания готовит и фазу 3 первой линии, в которой белзатиниб будет сопоставляться с «Гливеком» у пациентов с впервые установленным диагнозом. Цель — переписать правила лечения GIST так же, как это сделал «Гливек» более 20 лет назад.
В ответ американская биотехнологическая компания Cogent Biosciences представила на конгрессе полные данные фазы 3 по другому ингибитору KIT — «безукластинибу». Cogent получила лицензию на препарат у американской биотехнологической компании Plexxikon (ныне в группе японской Daiichi Sankyo) и вела разработку и клинические исследования. У пациентов с устойчивостью к «Гливеку» комбинация безукластиниба и «Сутента» дала медиану периода без ухудшения заболевания 16,5 месяца — более чем на 7 месяцев дольше, чем 9,2 месяца в группе, получавшей только «Сутент».
Стратегии двух препаратов различаются. Безукластиниб нацелен на конкретные мутации KIT, поэтому для одновременного подавления нескольких мутаций его нужно применять вместе с другим препаратом. Белзатиниб, напротив, ориентирован на более широкий спектр мутаций KIT в рамках монотерапии.
Препарат «Кинлок» компании Deciphera Pharmaceuticals (ныне дочерняя структура японской Ono Pharmaceutical) не смог доказать превосходство над «Сутентом» во второй линии. Однако у части подгрупп пациентов потенциал был подтверждён, и компания ищет пути дальнейшей разработки.
У пациентов с редким раком, для которых более 20 лет после «Гливека» последовательность терапии почти не менялась, впервые появилась перспектива изменить сам стандарт лечения. Впереди — результаты крупных исследований фазы 3 и подтверждение долгосрочной безопасности, однако центр тяжести уже смещается.
