Ở phần lớn bệnh nhân, nguyên nhân bắt nguồn từ đột biến gen KIT. KIT là gen tạo ra protein (c-KIT) điều hòa tín hiệu tăng trưởng tế bào; khi gen này bất thường, tế bào ung thư tăng sinh không kiểm soát. Nếu chưa di căn, có thể cắt bỏ bằng phẫu thuật, nhưng khi ung thư lan rộng hoặc tái phát, điều trị bằng thuốc trở nên then chốt.
Đầu những năm 2000, sự xuất hiện của Gleevec đã làm thay đổi hướng điều trị. Năm 2002, thuốc được phê duyệt là điều trị cho GIST di căn, đặt nền móng cho phác đồ chuẩn. Sau đó, “Sutent” (sunitinib) của Pfizer trở thành điều trị bước 2 vào năm 2006, và “Stivarga” (regorafenib) của Bayer được xác lập là chuẩn cho điều trị bước 3 vào năm 2013.
Điều trị bước 1 là thuốc dùng đầu tiên; bước 2 là thuốc dùng khi thuốc trước không còn hiệu quả; bước 3 là giai đoạn tiếp theo. Càng lên các bước sau, lựa chọn càng ít.
Lý do đổi thuốc phần lớn là do kháng thuốc. Gleevec ức chế mạnh KIT, nhưng theo thời gian, tế bào ung thư tạo ra các đột biến mới trên KIT khiến hiệu lực thuốc suy giảm. Khi đó, gần như không còn cách nào khác ngoài chuyển sang liệu pháp tiếp theo.
Nhắm cả vào ung thư đã kháng thuốc
“Belzutifan” do hãng dược Anh GSK công bố tại hội nghị lần này là một liệu pháp thế hệ mới nhắm thẳng vào giới hạn đó. Đây là thuốc mới được thiết kế để ức chế cả các đột biến kháng thuốc phát sinh trong quá trình dùng Gleevec và Sutent. Thuốc do công ty công nghệ sinh học IDRx (Boston, Mỹ) phát triển, và GSK đã sở hữu thông qua thương vụ mua lại vào tháng 01-2025 với quy mô khoảng 1 tỷ USD.
Kết quả lâm sàng giai đoạn đầu cho thấy, trong nhóm điều trị bước 1, 61% bệnh nhân có kích thước khối u giảm một cách có ý nghĩa. Ở 49 bệnh nhân điều trị bước 2, 38% có khối u nhỏ lại. Xét rằng tỷ lệ đáp ứng của Sutent – thuốc điều trị bước 2 hiện có – thường chỉ ở mức khoảng 10%, đây là khác biệt đáng chú ý. Với các bệnh nhân đã điều trị từ bước 2 trở lên, trung vị thời gian bệnh không tiến triển là khoảng 17 tháng.
Thuốc còn có lợi thế về tính chính xác. Sutent tác động lên nhiều đích ngoài KIT nên gánh nặng tác dụng phụ lớn. Belzutifan được kỳ vọng có thể giảm tác dụng phụ nhờ tập trung tấn công riêng các đột biến KIT.
Bắt đầu cuộc đua xin phê duyệt FDA và giành vị trí phác đồ chuẩn
GSK cũng công bố thử nghiệm lâm sàng pha 3 “StrateGIST 3”, so sánh trực tiếp belzutifan với Sutent ở bệnh nhân xuất hiện kháng thuốc sau điều trị Gleevec. Hãng cũng đang chuẩn bị một thử nghiệm pha 3 điều trị bước 1, đối đầu belzutifan với Gleevec ở bệnh nhân mới được chẩn đoán. Mục tiêu là viết lại cuộc chơi điều trị GIST, tương tự cách Gleevec đã làm hơn 20 năm trước.
Đáp lại, công ty công nghệ sinh học Mỹ Cogent Biosciences đã công bố tại hội nghị lần này toàn bộ dữ liệu pha 3 của một chất ức chế KIT khác là “bezuclastinib”. Bezuclastinib được Cogent phát triển và tiến hành thử nghiệm lâm sàng theo giấy phép nhận từ công ty công nghệ sinh học Mỹ Plexxikon (hiện thuộc tập đoàn Daiichi Sankyo của Nhật Bản). Ở bệnh nhân đã kháng Gleevec, khi dùng phối hợp bezuclastinib và Sutent, trung vị thời gian bệnh không tiến triển đạt 16,5 tháng, dài hơn hơn 7 tháng so với nhóm chỉ dùng Sutent (9,2 tháng).
Chiến lược của hai thuốc khác nhau. Bezuclastinib nhắm vào một đột biến KIT cụ thể, nên để ức chế nhiều đột biến cùng lúc cần phối hợp với thuốc khác. Belzutifan đi theo hướng nhắm rộng hơn các đột biến KIT chỉ với một thuốc.
“Qinlock” của công ty công nghệ sinh học Mỹ Deciphera Pharmaceuticals (hiện là công ty con của Ono Pharmaceutical của Nhật Bản) – một người đến sau – đã không chứng minh được ưu thế so với Sutent trong điều trị bước 2. Tuy vậy, ở một số nhóm bệnh nhân, tiềm năng vẫn được ghi nhận và hãng đang tìm hướng phát triển thêm.
Với các bệnh nhân ung thư hiếm gặp mà thứ tự điều trị sau Gleevec gần như không đổi suốt hơn 20 năm, lần đầu tiên đã xuất hiện khả năng thay đổi chính phác đồ chuẩn. Dù vẫn cần chờ kết quả pha 3 quy mô lớn và xác nhận an toàn dài hạn, trọng tâm điều trị thực tế đã bắt đầu dịch chuyển.
