Ada kanker langka yang tumbuh di dinding lambung atau usus: gastrointestinal stromal tumor (GIST).
Dua puluh tahun lalu, Gleevec mengubah peta terapi. Namun setelah itu, arah pengobatan tidak banyak bergeser. Seiring waktu, resistansi terhadap Gleevec muncul, sementara efektivitas terapi lanjutan juga terbatas.
Situasi mulai berubah di pertemuan American Society of Clinical Oncology (ASCO 2026) yang digelar di Chicago, Amerika Serikat, pada 29 Mei hingga 2 Juni. Sejumlah kandidat terapi generasi berikutnya yang membidik posisi “Gleevec kedua” memaparkan data secara beruntun. Harapan pun menguat bahwa poros utama terapi GIST bisa bergeser setelah 20 tahun.
Obat yang mengubah arah persaingan 20 tahun lalu
Gleevec yang diluncurkan Novartis pada 2001 menorehkan bab penting dalam sejarah farmasi. Obat ini pertama kali mendapat persetujuan dengan indikasi utama leukemia mieloid kronis (CML), lalu penggunaannya meluas setelah efektivitasnya pada GIST juga terkonfirmasi. Sebagai salah satu obat antikanker bertarget generasi awal yang berhasil memblokir secara presisi mutasi gen tertentu penyebab kanker, Gleevec kerap dinilai membuka era baru terapi kanker.
Dampaknya terlihat jelas pada CML. Penyakit ini dulu cepat memburuk setelah diagnosis. Namun sejak hadirnya Gleevec, CML dapat dikelola sebagai penyakit kronis. Angka kelangsungan hidup 5 tahun melonjak dari sekitar 30% pada awal 1990-an menjadi lebih dari 90%.
Pada puncaknya pada 2015, penjualan global tahunan mencapai sekitar 4,7 miliar dolar AS, atau sekitar 6 triliun won. Setelah paten kedaluwarsa di pasar-pasar utama sekitar 2015 dan obat generik membanjiri pasar, penjualan turun tajam. Meski begitu, Gleevec masih kerap disebut sebagai obat yang membuka era kedokteran presisi.
Mengapa obat bisa berhenti bekerja?
GIST termasuk kanker langka. Di seluruh dunia, kasusnya sekitar 10–20 orang per 1 juta penduduk per tahun, dan di Amerika Serikat 4.000–6.000 orang didiagnosis baru setiap tahun.
Korean GIST Research Group memperkirakan, di Korea Selatan muncul 500–1.000 pasien baru per tahun.
Karena kanker ini timbul dari lapisan otot dinding saluran cerna—bukan dari mukosa seperti kanker lambung atau kanker kolorektal—pendekatan terapinya juga berbeda.
Pada banyak pasien, pemicunya adalah mutasi gen KIT. KIT adalah gen yang membentuk protein (c-KIT) yang mengatur sinyal pertumbuhan sel; bila terjadi kelainan, sel kanker dapat berkembang biak tanpa terkendali. Jika belum bermetastasis, tumor dapat diangkat lewat operasi. Namun ketika kanker menyebar atau kambuh, terapi obat menjadi krusial.
Pada awal 2000-an, hadirnya Gleevec mengubah arah terapi. Pada 2002, obat ini disetujui sebagai terapi untuk GIST metastatik dan menjadi fondasi standar pengobatan. Setelah itu, “Sutent” (sunitinib) dari Pfizer menjadi terapi lini kedua pada 2006, dan “Stivarga” (regorafenib) dari Bayer menetap sebagai standar terapi lini ketiga pada 2013.
Terapi lini pertama adalah obat yang digunakan pertama kali, lini kedua digunakan ketika obat tersebut tidak lagi efektif, dan lini ketiga adalah tahap berikutnya. Semakin tinggi lini terapi, semakin sedikit pilihannya.
Alasan pergantian obat pada umumnya adalah resistansi. Gleevec menekan KIT dengan kuat, tetapi seiring waktu sel kanker membentuk mutasi baru pada KIT sehingga efek obat menurun. Pada titik itu, pilihan praktisnya adalah beralih ke terapi berikutnya.
Membidik hingga kanker yang sudah resisten
“Belzutifan” yang dipaparkan perusahaan farmasi Inggris GSK pada konferensi ini menjadi salah satu kandidat terapi generasi berikutnya untuk menjawab keterbatasan tersebut. Ini adalah obat baru yang dirancang untuk menekan hingga mutasi resistansi yang muncul selama penggunaan Gleevec dan Sutent. Obat ini dikembangkan oleh perusahaan bioteknologi IDRx di Boston, Amerika Serikat, dan diamankan GSK setelah mengakuisisinya pada Januari 2025 dalam transaksi sekitar 1 miliar dolar AS.
Hasil uji klinis awal menunjukkan, di kelompok terapi lini pertama, ukuran tumor berkurang secara bermakna pada 61% pasien. Pada 49 pasien terapi lini kedua, tumor mengecil pada 38%. Mengingat tingkat respons Sutent sebagai terapi lini kedua yang ada biasanya berada di kisaran belasan persen, perbedaannya mencolok. Pada pasien yang telah menerima terapi lini kedua atau lebih, median durasi tanpa perburukan kanker sekitar 17 bulan.
Keunggulan lain adalah presisi. Sutent bekerja pada berbagai target selain KIT sehingga beban efek sampingnya besar. Belzutifan diharapkan dapat menurunkan efek samping karena berfokus menyerang mutasi KIT saja.
Persaingan menuju persetujuan FDA dan standar terapi dimulai
GSK juga memaparkan uji klinis fase 3 “StrateGIST 3” yang membandingkan langsung belzutifan dengan Sutent pada pasien yang mengalami resistansi setelah terapi Gleevec. Perusahaan itu juga menyiapkan uji fase 3 lini pertama yang mempertemukan belzutifan dengan Gleevec pada pasien yang baru didiagnosis. Targetnya adalah menulis ulang peta terapi GIST, seperti yang dilakukan Gleevec lebih dari 20 tahun lalu.
Di sisi lain, perusahaan bioteknologi AS Cogent Biosciences mempresentasikan data lengkap fase 3 untuk inhibitor KIT lain, “bezuclastinib”, pada konferensi ini. Bezuclastinib dikembangkan dan diuji klinis oleh Cogent melalui lisensi dari perusahaan bioteknologi AS Plexxikon (kini berada di bawah grup Daiichi Sankyo, Jepang). Pada pasien yang mengalami resistansi terhadap Gleevec, kombinasi bezuclastinib dan Sutent menghasilkan median durasi tanpa perburukan kanker 16,5 bulan, lebih dari 7 bulan lebih lama dibanding kelompok yang hanya menggunakan Sutent, yakni 9,2 bulan.
Strategi kedua obat berbeda. Bezuclastinib menargetkan mutasi KIT tertentu, sehingga untuk menekan berbagai mutasi sekaligus perlu digunakan bersama obat lain. Belzutifan diarahkan untuk membidik spektrum mutasi KIT yang lebih luas dengan satu obat.
“Qinlock” dari perusahaan bioteknologi AS Deciphera Pharmaceuticals (kini anak perusahaan Ono Pharmaceutical, Jepang) tidak berhasil membuktikan bahwa obat itu lebih baik daripada Sutent pada terapi lini kedua. Namun, pada sebagian kelompok pasien, potensinya terkonfirmasi sehingga perusahaan mencari pengembangan lanjutan.
Bagi pasien kanker langka yang selama lebih dari 20 tahun tidak melihat perubahan besar dalam urutan terapi setelah Gleevec, kini untuk pertama kalinya mulai terlihat kemungkinan bahwa standar terapi itu sendiri dapat berubah. Hasil fase 3 berskala besar dan konfirmasi keamanan jangka panjang masih diperlukan, tetapi pusat gravitasinya sudah bergerak.
