Les traitements de la classe des agonistes du récepteur du GLP-1 (glucagon-like peptide-1), tels que Wegovy (sémaglutide) et Mounjaro (tirzépatide), qui attirent l’attention par leur puissant effet sur la perte de poids, sont considérés comme des médicaments ayant transformé la prise en charge du diabète et de l’obésité. Pourtant, à traitement identique, certaines personnes voient leur glycémie baisser nettement, tandis que d’autres ne perdent pas autant de poids qu’espéré.
Récemment, une équipe internationale a proposé une piste génétique susceptible d’expliquer ces différences. Chez certaines personnes, malgré des taux plus élevés d’hormone GLP-1 dans l’organisme, l’organisme pourrait être moins sensible à ce signal, dans un état dit de « résistance au GLP-1 ». Les chercheurs estiment que cette caractéristique pourrait concerner environ 10 % des individus.
Cette étude a été publiée dans la revue internationale 《Genome Medicine》, dans le numéro du 29 mars 2026. Les co-auteurs sont la professeure Anna L. Gloyn de la faculté de médecine de Stanford (États-Unis) et le professeur Markus Stoffel de l’École polytechnique fédérale de Zurich (Suisse). Des équipes de plusieurs pays y ont également participé.
Pourquoi les traitements GLP-1 agissent-ils moins chez certaines personnes ?
Le GLP-1 est une hormone sécrétée par l’intestin après les repas, qui régule la glycémie. Elle favorise la sécrétion d’insuline, ralentit la vidange gastrique et empêche une hausse brutale de la glycémie postprandiale. Ozempic (traitement du diabète) et Wegovy (traitement de l’obésité), à base de sémaglutide, ainsi que Mounjaro et d’autres agonistes du récepteur du GLP-1, sont des médicaments qui imitent précisément l’action de cette hormone. Si l’organisme ne « perçoit » pas correctement ce signal, l’efficacité du traitement peut s’en trouver réduite.
L’étude s’est concentrée sur le gène PAM (peptidyl-glycine alpha-amidating monooxygenase). PAM est un gène qui code une enzyme aidant plusieurs hormones, dont le GLP-1, à fonctionner correctement dans l’organisme. Les chercheurs se sont intéressés à deux variants identifiés dans ce gène, p.S539W et p.D563G. En présence de ces variants, la fonction de l’enzyme PAM s’affaiblit et, par conséquent, l’organisme pourrait ne pas répondre correctement au signal du GLP-1.
Autrement dit, il ne s’agit pas tant d’un manque d’hormone que d’une diminution de la réactivité de l’organisme à son signal. En pratique, l’équipe a confirmé que, chez les porteurs de variants, les concentrations sanguines de GLP-1 étaient plus élevées, sans que l’effet de contrôle glycémique n’augmente proportionnellement. C’est précisément ce que recouvre ici la notion de « résistance au GLP-1 ».
L’efficacité réelle du traitement était également plus faible
Pour vérifier que ces résultats n’étaient pas dus au hasard, les chercheurs ont mené des expériences chez l’humain et chez l’animal. Chez l’humain, ils ont comparé des porteurs et des non-porteurs de variants PAM ; chez l’animal, ils ont utilisé des souris avec invalidation du gène PAM. Dans les deux cas, une tendance similaire est apparue : malgré des taux élevés de GLP-1, le contrôle de la glycémie ne s’améliorait pas davantage.
Dans l’expérience chez la souris, le ralentissement de la vidange gastrique — une fonction clé du GLP-1 était également moins marqué. Normalement, le signal GLP-1 aide les aliments à quitter l’estomac plus lentement, ce qui retarde l’élévation de la glycémie. Mais chez les souris dont la fonction PAM était diminuée, cette réponse était atténuée. Les chercheurs estiment que le problème se situe probablement moins au niveau du nombre de récepteurs du GLP-1 qu’au niveau des voies de signalisation en aval.
L’analyse de données d’essais cliniques chez l’humain a abouti à des résultats comparables. Les chercheurs ont regroupé et examiné des données issues de plusieurs études incluant 1 119 patients diabétiques. Les personnes porteuses de variants PAM présentaient une baisse plus lente de la glycémie malgré l’utilisation de médicaments de la classe GLP-1, et la proportion atteignant l’objectif d’hémoglobine glyquée (HbA1c), un indicateur du contrôle glycémique à long terme, était plus faible.
En revanche, avec d’autres antidiabétiques tels que la metformine, les sulfamides hypoglycémiants ou les inhibiteurs de la DPP-4, ces différences n’étaient pas significatives. Autrement dit, l’effet des variants PAM pourrait ne pas être commun à tous les hypoglycémiants, mais relativement spécifique aux traitements de la classe GLP-1.
Un premier indice pour expliquer « pourquoi cela ne fonctionne pas »
Cependant, il est difficile d’interpréter immédiatement ces résultats en les reliant directement à l’effet de perte de poids des traitements anti-obésité comme Wegovy ou Mounjaro. Les chercheurs ont indiqué qu’avec les données actuelles, il est difficile de conclure sur la relation entre la perte de poids et les variants PAM. Cette étude s’est d’abord concentrée sur l’effet de contrôle glycémique des médicaments de la classe GLP-1.
Malgré cela, la portée est claire. Jusqu’à présent, les médicaments de la classe GLP-1 étaient souvent perçus comme des traitements « qui marchent bien chez certains et moins bien chez d’autres ». Cette étude montre qu’une partie de cette différence pourrait s’expliquer par un contexte génétique, en particulier des variants du gène PAM.
Le puzzle n’est pas encore entièrement assemblé. Les chercheurs ont eux-mêmes précisé que les mécanismes biologiques exacts doivent être davantage élucidés. Néanmoins, ces résultats apportent un indice assez concret sur les raisons pour lesquelles un même médicament peut être très efficace chez certaines personnes et moins que prévu chez d’autres.
À l’ère des injections de GLP-1, les différences d’efficacité ne relèvent peut-être pas uniquement de la volonté ou des habitudes de vie. Le gène PAM apparaît comme un candidat important pour expliquer ces écarts. À l’avenir, dans le traitement du diabète et de l’obésité, il pourrait être possible de progresser vers une médecine personnalisée : non plus « essayer d’abord puis changer si ça ne marche pas », mais choisir dès le départ le traitement le plus adapté sur la base d’informations génétiques. Cet article constitue un indice en faveur de cette possibilité.
*Référence de l’article : Type 2 diabetes risk alleles in peptidyl-glycine alpha-amidating monooxygenase influence GLP-1 levels and response to GLP-1 receptor agonists. Genome Medicine, 2026; DOI: 10.1186/s13073-026-01630-0.
