Obat-obatan golongan GLP-1 (glucagon-like peptide-1) seperti Wegovy (semaglutide) dan Mounjaro (tirzepatide), yang menjadi sorotan karena efek penurunan berat badan yang kuat, kerap disebut sebagai terapi yang mengubah lanskap pengobatan diabetes dan obesitas. Namun, meskipun menggunakan obat yang sama, pada sebagian orang gula darah turun dengan baik, sementara pada yang lain berat badan tidak berkurang sebesar yang diharapkan.
Baru-baru ini, sebuah tim peneliti internasional mengajukan petunjuk genetik yang dapat menjelaskan perbedaan tersebut. Pada sebagian orang, hormon GLP-1 di dalam tubuh justru bisa lebih banyak, tetapi mereka dapat menunjukkan kondisi yang disebut “resistensi GLP-1”, yakni berkurangnya kepekaan terhadap sinyalnya. Tim peneliti memperkirakan karakteristik ini mungkin terkait dengan sekitar 10% orang.
Studi ini dipublikasikan pada edisi 29 Maret 2026 jurnal internasional 《Genome Medicine》. Penulis bersama adalah Prof. Anna L. Gloyn dari Stanford School of Medicine, Amerika Serikat, dan Prof. Markus Stoffel dari ETH Zurich (Swiss Federal Institute of Technology Zurich), Swiss. Sejumlah peneliti dari berbagai negara juga turut berpartisipasi.
Mengapa terapi GLP-1 kurang mempan pada sebagian orang
GLP-1 adalah hormon yang disekresikan dari usus setelah makan untuk mengatur gula darah. Hormon ini membantu sekresi insulin, memperlambat laju pengosongan lambung, dan mencegah lonjakan gula darah setelah makan. Agonis reseptor GLP-1 seperti Ozempic (obat diabetes) dan Wegovy (obat obesitas) yang berbahan semaglutide, serta Mounjaro, adalah obat yang meniru kerja hormon ini. Jika tubuh tidak “membaca” sinyal ini dengan baik, efek obat juga bisa tidak muncul sesuai harapan.
Fokus penelitian adalah gen PAM (peptidyl-glycine alpha-amidating monooxygenase). PAM adalah gen yang membentuk enzim yang membantu berbagai hormon, termasuk GLP-1, agar dapat berfungsi dengan baik di dalam tubuh. Tim peneliti menyoroti dua varian yang ditemukan pada gen ini, p.S539W dan p.D563G. Jika varian ini ada, fungsi enzim PAM melemah, dan akibatnya tubuh mungkin tidak dapat merespons sinyal GLP-1 dengan sebagaimana mestinya.
Sederhananya, masalahnya bukan karena hormon kurang, melainkan karena kondisi ketika respons tubuh dalam “membaca” sinyal hormon menurun. Faktanya, tim peneliti mengonfirmasi bahwa pada pembawa varian, kadar GLP-1 dalam darah lebih tinggi, tetapi efek pengendalian gula darah tidak meningkat sebanding. “Resistensi GLP-1” yang dimaksud merujuk pada kondisi seperti ini.
Efek obat di dunia nyata juga lebih lemah
Untuk memastikan hasil ini bukan kebetulan, tim peneliti melakukan eksperimen pada manusia dan hewan. Pada manusia, mereka membandingkan pembawa varian PAM dan nonpembawa; pada hewan, mereka menggunakan tikus dengan defisiensi gen PAM. Hasilnya, pola yang serupa muncul pada manusia maupun tikus. Kadar GLP-1 tinggi, tetapi pengendalian gula darah tidak menjadi lebih baik.
Dalam percobaan pada tikus, perlambatan pengosongan lambung—fungsi penting GLP-1—juga tidak terjadi dengan baik. Secara normal, sinyal GLP-1 membantu makanan turun perlahan dari lambung sehingga kenaikan gula darah melambat. Namun pada tikus dengan fungsi PAM yang menurun, respons ini lebih lemah. Tim peneliti menilai inti masalahnya kemungkinan besar bukan pada jumlah reseptor GLP-1 itu sendiri, melainkan pada proses transduksi sinyal di hilirnya.
Analisis data uji klinis pada manusia juga menunjukkan hasil serupa. Tim peneliti menggabungkan dan meninjau data dari beberapa studi yang mencakup 1.119 pasien diabetes. Hasilnya, orang dengan varian PAM mengalami penurunan gula darah yang lebih lambat meski menggunakan obat golongan GLP-1, dan proporsi yang mencapai target hemoglobin terglikasi (HbA1c)—indikator kontrol gula darah jangka panjang—juga lebih rendah.
Sebaliknya, pada obat diabetes lain seperti metformin, sulfonilurea, dan inhibitor DPP-4, perbedaan seperti ini tidak tampak jelas. Artinya, pengaruh varian PAM kemungkinan tidak muncul secara umum pada semua obat penurun gula darah, melainkan relatif spesifik pada obat golongan GLP-1.
Petunjuk pertama yang menjelaskan “mengapa tidak mempan”
Namun, sulit untuk langsung menafsirkan hasil ini berkaitan dengan efek penurunan berat badan dari obat obesitas seperti Wegovy atau Mounjaro. Tim peneliti menyatakan bahwa dengan data saat ini, hubungan antara penurunan berat badan dan varian PAM belum dapat dipastikan. Studi ini terutama lebih berfokus pada efek pengendalian gula darah dari obat golongan GLP-1.
Meski demikian, maknanya jelas. Selama ini, obat golongan GLP-1 sering dipahami sebagai “obat yang manjur pada sebagian orang, tetapi kurang manjur pada sebagian lainnya.” Studi ini menunjukkan bahwa sebagian dari perbedaan tersebut dapat dijelaskan oleh latar belakang genetik, khususnya varian pada gen PAM.
Teka-tekinya belum sepenuhnya terjawab lengkap. Para peneliti juga menjelaskan bahwa mekanisme biologis yang tepat masih perlu diteliti lebih lanjut. Namun demikian, hasil ini cukup penting karena memberikan petunjuk yang cukup spesifik tentang mengapa obat yang sama bekerja baik pada sebagian orang, tetapi tidak bekerja sesuai harapan pada sebagian lainnya.
Di era suntikan GLP-1, perbedaan efek obat mungkin bukan semata-mata persoalan kemauan atau kebiasaan hidup. Gen PAM muncul sebagai kandidat penting untuk menjelaskan perbedaan tersebut. Kedepannya, dalam pengobatan diabetes dan obesitas, ada kemungkinan untuk beralih ke layanan kesehatan yang dipersonalisasi: bukan lagi “coba dulu, kalau tidak berhasil baru ganti”, melainkan memilih obat yang lebih cocok sejak awal berdasarkan informasi genetik. Artikel ilmiah ini dapat dipandang sebagai salah satu petunjuk yang menunjukkan kemungkinan tersebut.
*Sumber artikel ilmiah: Type 2 diabetes risk alleles in peptidyl-glycine alpha-amidating monooxygenase influence GLP-1 levels and response to GLP-1 receptor agonists. Genome Medicine, 2026; DOI: 10.1186/s13073-026-01630-0.
