تُعد أدوية فئة GLP-1 (الببتيد الشبيه بالغلوكاغون-1) مثل ويغوفي (سيماجلوتايد) ومونجارو (تيرزيباتايد) من العلاجات اللي لفتت الأنظار بسبب تأثيرها القوي في خفض الوزن، ويُنظر لها على أنها غيّرت مسار علاج السكري والسمنة. لكن حتى مع استخدام نفس الدواء، ممكن ينخفض سكر الدم عند بعض الأشخاص بشكل ممتاز، بينما ما ينخفض الوزن عند آخرين بالقدر المتوقع.
قدّم فريق بحثي دولي مؤخرًا دليلًا وراثيًا ممكن يفسّر هذا الاختلاف. إذ قد يظهر عند بعض الأشخاص وضع يُعرف بـ«مقاومة GLP-1»، بحيث تكون مستويات هرمون GLP-1 داخل الجسم أعلى، ومع ذلك تكون الاستجابة لإشارته ضعيفة. ورأى الفريق أن هذي السمة قد تكون موجودة عند نحو 10% من الناس.
نُشرت الدراسة في المجلة العلمية الدولية 《Genome Medicine》 بتاريخ 29 مارس 2026. ومن المؤلفين المشاركين البروفيسورة آنا إل. غلوين من كلية الطب بجامعة ستانفورد في الولايات المتحدة، والبروفيسور ماركوس شتوفل من المعهد الفدرالي السويسري للتكنولوجيا في زيورخ (ETH Zurich). كما شارك باحثون من عدة دول أخرى.
ليش تكون أدوية GLP-1 أقل فاعلية عند بعض الأشخاص؟
GLP-1 هو هرمون يُفرَز من الأمعاء بعد الأكل ويساعد على تنظيم سكر الدم. فهو يعزّز إفراز الإنسولين، ويبطّئ انتقال الطعام من المعدة، ويقلّل الارتفاع الحاد في سكر الدم بعد الوجبة. وتُعد أدوية ناهضات مستقبل GLP-1 مثل أوزيمبيك (لعلاج السكري) وويغوفي (لعلاج السمنة) ومونجارو أدوية تحاكي تأثير هذا الهرمون. وإذا ما قدر الجسم «يفهم» هالإشارة بشكل صحيح، ممكن ما يطلع تأثير الدواء مثل المتوقع.
ركّزت الدراسة على جين PAM (peptidyl-glycine alpha-amidating monooxygenase). إذ ينتج PAM إنزيمًا يساعد عدة هرمونات—ومنها GLP-1—على أداء وظيفتها بشكل صحيح داخل الجسم. وركّز الفريق على طفرتين تم العثور عليهما في هذا الجين: p.S539W وp.D563G. ووفقًا للنتائج، قد تؤدي هذي الطفرات إلى إضعاف وظيفة إنزيم PAM، وبالتالي قد لا يستجيب الجسم لإشارة GLP-1 بالشكل المناسب.
وبعبارة أبسط، المشكلة مو نقصًا في الهرمون، بل أقرب إلى انخفاض قابلية الجسم للاستجابة لإشارة الهرمون. وبالفعل، أكد الباحثون أن حاملي الطفرة كانت لديهم مستويات GLP-1 في الدم أعلى، لكن هذا ما انعكس بزيادة مماثلة في تأثير ضبط سكر الدم. وهذا المقصود هنا بـ«مقاومة GLP-1».
وكانت الفاعلية الدوائية الفعلية أضعف أيضًا
للتأكد أن النتائج مو مجرد مصادفة، أجرى الفريق تجارب على البشر والحيوانات معًا. ففي البشر، قارنوا بين حاملي طفرات PAM وغير الحاملين لها، وفي الحيوانات استخدموا فئرانًا لديها فقدان في جين PAM. وظهرت لدى البشر والفئران أنماط متشابهة: مستويات GLP-1 مرتفعة، لكن ضبط سكر الدم ما يتحسن أكثر.
وفي تجارب الفئران، ما صار أيضًا بشكل جيد أحد أهم تأثيرات GLP-1 وهو إبطاء إفراغ المعدة. ففي الحالة الطبيعية تساعد إشارة GLP-1 على نزول الطعام ببطء من المعدة، وهذا يبطّئ ارتفاع سكر الدم. لكن عند الفئران اللي تراجعت عندها وظيفة PAM كانت هالاستجابة أضعف. ورجّح الفريق أن جوهر المشكلة قد يكون في مسار نقل الإشارة بعد المستقبل، أكثر من كونه في عدد مستقبلات GLP-1 نفسها.
وأظهرت تحليلات بيانات التجارب السريرية على البشر نتائج مشابهة. إذ جمع الباحثون بيانات من عدة دراسات شملت 1119 مريضًا بالسكري، ووجدوا أن الأشخاص اللي عندهم طفرة PAM انخفض عندهم سكر الدم بوتيرة أبطأ حتى مع استخدام أدوية فئة GLP-1، كما كانت نسبة الوصول إلى هدف الهيموغلوبين السكري HbA1c (مؤشر ضبط سكر الدم على المدى الطويل) أقل.
في المقابل، ما كانت هالفروق واضحة مع أدوية سكري أخرى مثل الميتفورمين، والسلفونيل يوريا، ومثبطات DPP-4. وهذا يعني أن تأثير طفرة PAM قد لا يكون عامًا مع جميع خافضات سكر الدم، بل قد يكون أكثر خصوصية نسبيًا لأدوية فئة GLP-1.
أول خيط يفسّر «سبب عدم الاستجابة»
ومع ذلك، يصعب تفسير هالنتائج مباشرة على أنها تنطبق أيضًا على تأثير خفض الوزن لأدوية السمنة مثل ويغوفي أو مونجارو. فقد أوضح الباحثون أن البيانات الحالية ما تكفي للجزم بعلاقة قاطعة بين انخفاض الوزن وطفرات PAM. إذ ركّزت الدراسة بالأساس على تأثير أدوية فئة GLP-1 في ضبط سكر الدم.
ومع ذلك، تبقى الدلالة واضحة. فحتى الآن كان يُنظر إلى أدوية فئة GLP-1 غالبًا على أنها «أدوية تنجح مع بعض الأشخاص وتكون أقل فاعلية مع آخرين» فقط. أما هالدراسة فأظهرت أن جزءًا من هذا الاختلاف ممكن تفسيره بخلفية وراثية، وبشكل خاص بطفرات جين PAM.
لا تزال الصورة غير مكتملة. وقد ذكر الباحثون أن الآلية البيولوجية الدقيقة تحتاج إلى مزيد من الإيضاح. ومع ذلك، هالنتائج مهمة لأنها تقدم مؤشرًا محددًا نسبيًا يفسّر ليش يشتغل نفس الدواء بشكل ممتاز عند بعض الأشخاص، بينما ما يحقق عند آخرين التأثير المتوقع.
في عصر حقن GLP-1، قد لا تكون فروق الاستجابة الدوائية مسألة إرادة أو نمط حياة فقط. وقد برز جين PAM كمرشح مهم لتفسير هذا التباين. وربما تتقدم علاجات السكري والسمنة خطوة إضافية نحو الطب الشخصي، بحيث ما يكون النهج «نجرب أولًا ثم نغيّر إذا ما نفع»، بل اختيار الدواء الأنسب من البداية اعتمادًا على المعلومات الوراثية. وتُعد هذه الورقة البحثية أقرب إلى خيط واحد يشير إلى هالإمكانية.
*مصدر الدراسة: Type 2 diabetes risk alleles in peptidyl-glycine alpha-amidating monooxygenase influence GLP-1 levels and response to GLP-1 receptor agonists. Genome Medicine, 2026; DOI: 10.1186/s13073-026-01630-0.
