Các thuốc thuộc nhóm GLP-1 (peptide-1 giống glucagon) như Wegovy (semaglutide) và Mounjaro (tirzepatide) đang thu hút sự chú ý nhờ hiệu quả giảm cân mạnh, được xem là những loại thuốc làm thay đổi cục diện điều trị đái tháo đường và béo phì. Tuy nhiên, ngay cả khi dùng cùng một loại thuốc, có người kiểm soát đường huyết cải thiện rõ rệt, nhưng cũng có người cân nặng không giảm như kỳ vọng.
Gần đây, một nhóm nghiên cứu quốc tế đã đưa ra một manh mối di truyền có thể giải thích sự khác biệt này. Theo đó, một số người dù có nồng độ hormone GLP-1 trong cơ thể thậm chí cao hơn vẫn có thể kém nhạy với tín hiệu này, tức ở trạng thái được gọi là “kháng GLP-1”. Nhóm nghiên cứu cho rằng đặc điểm này có thể liên quan tới khoảng 10% dân số.
Nghiên cứu được công bố trên tạp chí học thuật quốc tế “Genome Medicin” số ra ngày 29-03-2026. Đồng tác giả gồm Giáo sư Anna L. Gloyn (Trường Y Stanford, Hoa Kỳ) và Giáo sư Markus Stoffel (Đại học Bách khoa Liên bang Zürich, Thụy Sĩ), cùng các nhà nghiên cứu từ nhiều quốc gia.
Vì sao thuốc GLP-1 lại kém hiệu quả ở một số người
GLP-1 là hormone được tiết ra từ ruột sau bữa ăn để điều hòa đường huyết. Hormone này hỗ trợ tiết insulin, làm chậm tốc độ thức ăn rời khỏi dạ dày và hạn chế đường huyết tăng vọt sau ăn. Các chất chủ vận thụ thể GLP-1 như Ozempic (thuốc điều trị đái tháo đường) và Wegovy (thuốc điều trị béo phì) có hoạt chất semaglutide, cũng như Mounjaro, là những thuốc mô phỏng tác dụng của hormone này. Nếu cơ thể không “đọc” đúng tín hiệu, hiệu quả thuốc có thể không đạt như mong đợi.
Trọng tâm của nghiên cứu là gen PAM (peptidyl-glycine alpha-amidating monooxygenase). PAM là gen tạo ra một enzyme giúp nhiều hormone, bao gồm GLP-1, hoạt động đúng cách trong cơ thể. Nhóm nghiên cứu chú ý tới hai biến thể được phát hiện trong gen này là p.S539W và p.D563G. Khi có các biến thể này, chức năng của enzyme PAM suy yếu, và kết quả là cơ thể có thể không đáp ứng đúng với tín hiệu GLP-1.
Nói đơn giản, vấn đề không phải là thiếu hormone, mà gần với tình trạng giảm khả năng đáp ứng của cơ thể khi “đọc” tín hiệu hormone. Trên thực tế, nhóm nghiên cứu xác nhận rằng ở người mang biến thể, nồng độ GLP-1 trong máu cao hơn, nhưng hiệu quả kiểm soát đường huyết không tăng tương ứng. “Kháng GLP-1” được nhắc tới ở đây chính là trạng thái như vậy.
Hiệu quả thực tế của thuốc cũng yếu hơn
Để kiểm tra liệu kết quả này có phải ngẫu nhiên hay không, nhóm nghiên cứu đã tiến hành thí nghiệm trên cả người và động vật. Ở người, họ so sánh nhóm mang biến thể PAM với nhóm không mang; ở động vật, họ sử dụng chuột bị khuyết gen PAM. Kết quả cho thấy xu hướng tương tự ở cả người và chuột: dù nồng độ GLP-1 cao, kiểm soát đường huyết không cải thiện hơn.
Trong thí nghiệm trên chuột, hiện tượng làm chậm rỗng dạ dày - một chức năng quan trọng của GLP-1 - cũng không xảy ra tốt. Bình thường, tín hiệu GLP-1 giúp thức ăn rời dạ dày chậm hơn, từ đó làm chậm mức tăng đường huyết. Nhưng ở chuột có chức năng PAM suy giảm, phản ứng này yếu hơn. Nhóm nghiên cứu cho rằng cốt lõi vấn đề nhiều khả năng không nằm ở số lượng thụ thể GLP-1, mà ở quá trình truyền tín hiệu phía sau.
Phân tích dữ liệu từ các thử nghiệm lâm sàng trên người cũng cho kết quả tương tự. Nhóm nghiên cứu tổng hợp và xem xét dữ liệu từ nhiều nghiên cứu với tổng cộng 1.119 bệnh nhân đái tháo đường. Kết quả cho thấy những người có biến thể PAM, dù dùng thuốc nhóm GLP-1, đường huyết giảm chậm hơn và tỷ lệ đạt mục tiêu HbA1c (hemoglobin glycated, chỉ số kiểm soát đường huyết dài hạn) cũng thấp hơn.
Ngược lại, với các thuốc đái tháo đường khác như metformin, sulfonylurea và thuốc ức chế DPP-4, sự khác biệt này không rõ rệt. Điều đó có nghĩa là tác động của biến thể PAM có thể không xuất hiện đồng loạt với mọi thuốc hạ đường huyết, mà tương đối đặc hiệu với nhóm thuốc GLP-1.
Manh mối đầu tiên giải thích lý do "thuốc không có tác dụng"
Tuy vậy, vẫn khó diễn giải ngay kết quả này để liên hệ trực tiếp tới hiệu quả giảm cân của các thuốc điều trị béo phì như Wegovy hay Mounjaro. Nhóm nghiên cứu cho biết với dữ liệu hiện có, chưa thể khẳng định mối liên hệ giữa giảm cân và biến thể PAM. Nghiên cứu lần này trước hết tập trung nhiều hơn vào hiệu quả kiểm soát đường huyết của thuốc nhóm GLP-1.
Dù vậy, ý nghĩa của phát hiện là rõ ràng. Cho đến nay, thuốc nhóm GLP-1 thường được hiểu đơn giản là “có người đáp ứng tốt, có người đáp ứng kém”. Nghiên cứu này cho thấy một phần khác biệt đó có thể được giải thích bằng nền tảng di truyền, đặc biệt là biến thể của gen PAM.
Bức tranh vẫn chưa hoàn chỉnh. Nhóm nghiên cứu cũng cho biết cần làm rõ thêm cơ chế sinh học chính xác. Dẫu vậy, kết quả lần này có ý nghĩa lớn ở chỗ đã đưa ra một manh mối khá cụ thể về việc vì sao cùng một loại thuốc lại hiệu quả ở người này nhưng không đạt kỳ vọng ở người khác.
Trong thời đại thuốc tiêm GLP-1, khác biệt về hiệu quả thuốc có thể không chỉ là vấn đề ý chí hay thói quen sinh hoạt. Gen PAM đang nổi lên như một ứng viên quan trọng để giải thích sự khác biệt đó. Về lâu dài, trong điều trị đái tháo đường và béo phì, có thể tiến thêm một bước từ cách làm “dùng thử rồi không được thì đổi” sang y học cá thể hóa - chọn thuốc phù hợp hơn ngay từ đầu dựa trên thông tin di truyền. Bài báo này là một manh mối cho thấy khả năng đó.
*Nguồn bài báo: Type 2 diabetes risk alleles in peptidyl-glycine alpha-amidating monooxygenase influence GLP-1 levels and response to GLP-1 receptor agonists. Genome Medicine, 2026; DOI: 10.1186/s13073-026-01630-0.
