凭借显著的减重效果而备受关注的维戈维（司美格鲁肽）和蒙加罗（替尔泊肽）等GLP-1（胰高血糖素样肽-1）类治疗药物，被认为正在改变糖尿病与肥胖的治疗格局。然而，即便使用同一种药，也会出现有人血糖下降明显、有人体重却未如预期减少的情况。
近期，一个国际研究团队提出了可解释这种差异的遗传线索：部分人即使体内GLP-1激素水平反而更高，却可能对其信号不敏感，呈现所谓“GLP-1抵抗”状态。研究团队认为，这一特征可能与约10%的人群相关。
本研究发表于国际学术期刊《基因组医学（Genome Medicine）》2026年3月29日刊。共同作者包括美国斯坦福大学医学院安娜·L·格洛因教授，以及瑞士苏黎世联邦理工学院马库斯·施托费尔教授等，多国研究人员共同参与。
GLP-1类治疗药物，为何对有些人效果更弱
GLP-1是一种在进食后由肠道分泌、用于调节血糖的激素。它可促进胰岛素分泌、减缓胃排空速度，并防止餐后血糖快速升高。以司美格鲁肽为成分的奥泽姆匹克（糖尿病治疗药物）与维戈维（肥胖治疗药物），以及蒙加罗等GLP-1受体激动剂，正是通过模拟这种激素作用来发挥疗效。如果机体无法正确“读取”这一信号，药效也可能无法如预期显现。
研究聚焦于PAM（peptidyl-glycine alpha-amidating monooxygenase，肽基甘氨酸α-酰胺化单加氧酶）基因。PAM是编码一种酶的基因，该酶有助于包括GLP-1在内的多种激素在体内正常发挥作用。研究团队重点关注该基因中发现的两种变异：p.S539W与p.D563G。若存在这些变异，PAM酶功能会减弱，进而可能导致机体无法对GLP-1信号作出充分反应。
通俗来说，这更像不是激素不足，而是机体对激素信号的反应性下降。研究团队实际观察到：变异携带者的血液GLP-1水平更高，但血糖控制效果并未随之增强。这里所说的“GLP-1抵抗”，指的正是这种状态。
实际药效也更弱
为确认上述结果并非偶然，研究团队在人与动物两方面均开展了实验：在人群中比较PAM变异携带者与非携带者；在动物实验中使用PAM基因缺失小鼠。结果显示，人和小鼠均呈现相似趋势：尽管GLP-1水平更高，血糖调控却并未改善。
在小鼠实验中，GLP-1的一项关键功能——延缓胃排空——也未能有效发生。正常情况下，GLP-1信号会帮助食物在胃内更缓慢地下行，从而延缓血糖上升；但在PAM功能下降的小鼠中，这种反应较弱。研究团队认为，问题核心更可能不在于GLP-1受体数量本身，而在于其后续的信号传导过程。
对以人为对象的临床试验资料进行分析也得到类似结论。研究团队汇总分析了包含1119名糖尿病患者的多项研究数据。结果显示，携带PAM变异的人即便使用GLP-1类药物，血糖下降也更慢；达到长期血糖控制指标——糖化血红蛋白（HbA1c）目标的比例也更低。
相反，在二甲双胍、磺脲类、DPP-4抑制剂等其他糖尿病药物中，这种差异并不明显。也就是说，PAM变异的影响可能并非对所有降糖药普遍存在，而更可能相对特异地体现在GLP-1类药物上。
解释“为何无效”的首个线索
不过，将这一结果直接延伸解读为维戈维或蒙加罗等肥胖治疗药物的减重效果差异，仍有难度。研究团队表示，仅凭现有资料尚难以断言体重下降与PAM变异之间的关系。本研究首先更聚焦于GLP-1类药物的降糖效果。
尽管如此，其意义依然明确。此前，GLP-1类药物常被理解为“对有些人很有效、对有些人效果较弱”的药物。此次研究显示，这种差异的一部分可能由遗传背景解释，尤其与PAM基因变异相关。
当然，这一拼图尚未完全补齐。研究人员也指出，仍需进一步阐明确切的生物学机制。即便如此，本研究在解释“为何同一种药对某些人有效、对另一些人却不如预期”方面，提供了相当具体的线索，意义不小。
在GLP-1注射剂时代，药效差异未必只是意志或生活方式问题。PAM基因已成为解释这种差异的重要候选因素。未来，在糖尿病与肥胖治疗中，或可从“先用用看，不行再换”的模式，进一步迈向基于遗传信息、从一开始就选择更匹配药物的个体化医疗。本论文更像是展示这一可能性的一个线索。
*论文出处：Type 2 diabetes risk alleles in peptidyl-glycine alpha-amidating monooxygenase influence GLP-1 levels and response to GLP-1 receptor agonists. Genome Medicine, 2026; DOI: 10.1186/s13073-026-01630-0.
