Los tratamientos de la familia del GLP-1 (péptido similar al glucagón-1), como Wegovy (semaglutida) y Mounjaro (tirzepatida), que están atrayendo la atención por su potente efecto en la pérdida de peso, se consideran fármacos que han cambiado el rumbo del tratamiento de la diabetes y la obesidad. Sin embargo, incluso usando el mismo medicamento, en algunas personas la glucosa en sangre desciende bien, mientras que en otras el peso no disminuye tanto como se esperaba.
Recientemente, un equipo internacional de investigación presentó una pista genética que podría explicar estas diferencias. La idea es que algunas personas pueden mostrar un estado denominado “resistencia al GLP-1”, en el que, pese a tener incluso más hormona GLP-1 en el organismo, son menos sensibles a su señal. El equipo estimó que esta característica podría estar presente en aproximadamente el 10% de las personas.
Este estudio se publicó en el número del 29 de marzo de 2026 de la revista académica internacional 《Genome Medicine》. Los coautores son la profesora Anna L. Gloyn, de la Facultad de Medicina de Stanford (EE. UU.), y el profesor Markus Stoffel, de la Escuela Politécnica Federal de Zúrich (Suiza). Además, participaron investigadores de varios países.
Tratamientos con GLP-1: ¿por qué a algunas personas les funcionan menos?
El GLP-1 es una hormona que se secreta en el intestino después de comer y regula la glucosa en sangre. Favorece la secreción de insulina, ralentiza la velocidad a la que los alimentos salen del estómago y evita que la glucosa posprandial se dispare. Ozempic (tratamiento para la diabetes) y Wegovy (tratamiento para la obesidad), ambos con semaglutida, así como Mounjaro y otros agonistas del receptor de GLP-1, son fármacos que imitan precisamente la acción de esta hormona. Si el organismo no “lee” bien esta señal, el efecto del medicamento puede no manifestarse tanto como se espera.
El foco del estudio fue el gen PAM (peptidyl-glycine alpha-amidating monooxygenase). PAM es un gen que produce una enzima que ayuda a que varias hormonas, incluido el GLP-1, funcionen correctamente en el organismo. El equipo se centró en dos variantes encontradas en este gen: p.S539W y p.D563G. Si estas variantes están presentes, la función de la enzima PAM se debilita y, como resultado, el organismo podría no responder adecuadamente a la señal del GLP-1.
Dicho de forma sencilla, no se trata de que falte hormona, sino de un estado más cercano a una menor capacidad del cuerpo para interpretar la señal hormonal. De hecho, el equipo confirmó que, en los portadores de la variante, los niveles de GLP-1 en sangre eran más altos, pero el efecto de control de la glucosa no aumentaba en la misma medida. La “resistencia al GLP-1” mencionada aquí se refiere precisamente a este estado.
El efecto real del fármaco también fue más débil
Para comprobar que este resultado no era casual, el equipo realizó experimentos tanto en humanos como en animales. En humanos compararon portadores y no portadores de variantes de PAM, y en animales utilizaron ratones con deleción del gen PAM. Como resultado, se observó un patrón similar tanto en personas como en ratones: aunque los niveles de GLP-1 eran altos, el control de la glucosa no mejoraba más.
En los experimentos con ratones, tampoco se producía adecuadamente el retraso del vaciamiento gástrico, una función importante del GLP-1. En condiciones normales, la señal del GLP-1 ayuda a que los alimentos desciendan lentamente desde el estómago, retrasando el aumento de la glucosa. Pero en los ratones con función reducida de PAM, esta respuesta era más débil. El equipo consideró que el núcleo del problema probablemente no está tanto en el número de receptores de GLP-1, sino en los procesos posteriores de transmisión de la señal.
El análisis de datos de ensayos clínicos en humanos también arrojó resultados similares. El equipo combinó y revisó datos de varios estudios que incluían a 1119 pacientes con diabetes. Como resultado, las personas con variantes de PAM, incluso usando fármacos de la familia del GLP-1, reducían la glucosa en sangre más lentamente y también presentaban una menor proporción de alcanzar el objetivo de hemoglobina glicosilada (HbA1c), un indicador del control glucémico a largo plazo.
En cambio, con otros fármacos para la diabetes como metformina, sulfonilureas o inhibidores de la DPP-4, estas diferencias no fueron tan claras. Es decir, el efecto de las variantes de PAM podría no aparecer de forma general con todos los hipoglucemiantes, sino ser relativamente específico de los fármacos de la familia del GLP-1.
La primera pista para explicar “por qué no funciona”
Aun así, es difícil interpretar estos resultados conectándolos de inmediato con el efecto de pérdida de peso de tratamientos contra la obesidad como Wegovy o Mounjaro. El equipo señaló que, con los datos actuales, es difícil concluir de forma definitiva la relación entre la pérdida de peso y las variantes de PAM. Este estudio se centró, ante todo, en el efecto de control de la glucosa de los fármacos de la familia del GLP-1.
Con todo, su significado es claro. Hasta ahora, los fármacos de la familia del GLP-1 a menudo se entendían simplemente como “medicamentos que a algunas personas les funcionan bien y a otras menos”. Este estudio mostró que parte de esa diferencia puede explicarse por un trasfondo genético, en particular por variantes del gen PAM.
El rompecabezas aún no está completamente resuelto. Los investigadores también explicaron que todavía hay que aclarar el mecanismo biológico exacto. Aun así, estos resultados son relevantes porque aportan una pista bastante concreta sobre por qué el mismo medicamento funciona bien en algunas personas y no tanto como se espera en otras.
En la era de los inyectables de GLP-1, las diferencias de eficacia podrían no ser solo una cuestión de voluntad o hábitos de vida. El gen PAM ha surgido como un candidato importante para explicar esa diferencia. En el futuro, tanto en el tratamiento de la diabetes como en el de la obesidad, podría avanzarse un paso más hacia una medicina personalizada: en lugar de “probar primero y cambiar si no funciona”, elegir desde el inicio el fármaco más adecuado basándose en información genética. Este artículo se aproxima a una pista que apunta a esa posibilidad.
*Fuente del artículo: Type 2 diabetes risk alleles in peptidyl-glycine alpha-amidating monooxygenase influence GLP-1 levels and response to GLP-1 receptor agonists. Genome Medicine, 2026; DOI: 10.1186/s13073-026-01630-0.
