Препараты класса GLP-1 (глюкагоноподобный пептид-1) — такие как «Вегови» (семаглутид) и «Маунджаро» (тирзепатид) — привлекли внимание выраженным эффектом снижения массы тела и считаются средствами, изменившими подход к лечению диабета и ожирения. Однако даже при использовании одного и того же препарата у одних людей уровень глюкозы в крови снижается хорошо, а у других масса тела уменьшается не так заметно, как ожидалось.
Недавно международная исследовательская группа предложила генетическую подсказку, способную объяснить такие различия. У части людей, несмотря на то что собственного гормона GLP-1 в организме может быть даже больше, сигнал этого гормона воспринимается хуже — то есть может наблюдаться так называемая «резистентность к GLP-1». По оценке авторов, такая особенность может быть характерна примерно для 10% людей.
Работа опубликована в международном научном журнале ≪Genome Medicine≫ в выпуске от 29 марта 2026 года. Соавторы — профессор Анна Л. Глоин из Медицинской школы Стэнфордского университета (США) и профессор Маркус Штофель из Швейцарской высшей технической школы Цюриха (ETH Zurich). Также в исследовании участвовали ученые из ряда других стран.
Почему терапия GLP-1 у некоторых работает слабее
GLP-1 — гормон, который выделяется в кишечнике после еды и регулирует уровень глюкозы в крови. Он стимулирует секрецию инсулина, замедляет опорожнение желудка и предотвращает резкий подъем глюкозы после приема пищи. «Оземпик» (препарат для лечения диабета) и «Вегови» (препарат для лечения ожирения) на основе семаглутида, а также «Маунджаро» и другие агонисты рецептора GLP-1 — это лекарства, имитирующие действие данного гормона. Если организм не «считывает» этот сигнал должным образом, эффект препарата тоже может проявляться слабее ожидаемого.
В центре внимания оказался ген PAM (peptidyl-glycine alpha-amidating monooxygenase). PAM кодирует фермент, который помогает корректной работе ряда гормонов, включая GLP-1. Исследователи сосредоточились на двух вариантах, обнаруженных в этом гене: p.S539W и p.D563G. При наличии таких вариантов функция фермента PAM ослабевает, и в результате организм может хуже отвечать на сигнал GLP-1.
Проще говоря, проблема может быть не в дефиците гормона, а в сниженной «отзывчивости» организма на гормональный сигнал. Действительно, у носителей вариантов исследователи обнаружили более высокий уровень GLP-1 в крови, но при этом усиления эффекта контроля глюкозы не наблюдалось. Именно такое состояние и обозначили как «резистентность к GLP-1».
Реальный эффект препарата тоже был слабее
Чтобы убедиться, что результат не случаен, команда провела эксперименты и на людях, и на животных. У людей сравнивали носителей вариантов PAM и тех, у кого этих вариантов не было; у животных использовали мышей с выключенным геном PAM. В обоих случаях наблюдалась схожая картина: уровень GLP-1 был выше, но контроль глюкозы лучше не становился.
В экспериментах на мышах также хуже проявлялась важная функция GLP-1 — замедление опорожнения желудка. В норме сигнал GLP-1 способствует более медленному продвижению пищи из желудка, что помогает замедлить рост глюкозы. Но у мышей со сниженной функцией PAM эта реакция была слабее. Исследователи предположили, что ключевая проблема, вероятнее всего, связана не столько с количеством рецепторов GLP-1, сколько с последующими этапами передачи сигнала.
Похожий результат получился и при анализе данных клинических исследований у людей. Авторы объединили данные нескольких работ, включавших 1119 пациентов с диабетом. Носители вариантов PAM, даже принимая препараты класса GLP-1, демонстрировали более медленное снижение глюкозы, а доля достигших целевого уровня гликированного гемоглобина (HbA1c) — показателя долгосрочного контроля гликемии — была ниже.
При этом для других противодиабетических препаратов — таких как метформин, препараты сульфонилмочевины и ингибиторы DPP-4 — столь выраженной разницы не наблюдалось. Иными словами, влияние вариантов PAM, вероятно, проявляется не для всех сахароснижающих средств одинаково, а может быть относительно специфичным именно для препаратов класса GLP-1.
Первая зацепка, объясняющая «почему не работает»
Впрочем, напрямую переносить эти результаты на снижение массы тела при применении препаратов для лечения ожирения — таких как «Вегови» или «Маунджаро» — пока сложно. Исследователи подчеркнули, что имеющихся данных недостаточно, чтобы однозначно утверждать связь между снижением веса и вариантами PAM. В данной работе основной акцент был сделан прежде всего на эффекте контроля глюкозы у препаратов класса GLP-1.
Тем не менее значение результатов очевидно. До сих пор препараты класса GLP-1 нередко воспринимались как «лекарства, которые одним помогают хорошо, а другим — хуже». Новое исследование показывает, что часть этой разницы может объясняться генетическим фоном — в частности, вариантами гена PAM.
Пазл еще не сложился полностью. Авторы отмечают, что точные биологические механизмы предстоит уточнить. Однако полученные данные важны тем, что дают достаточно конкретную подсказку, почему один и тот же препарат у одних людей работает хорошо, а у других — не дает ожидаемого эффекта.
В эпоху инъекционных препаратов GLP-1 различия в эффективности могут быть не только вопросом силы воли или образа жизни. Ген PAM стал одним из ключевых кандидатов, способных объяснить эти различия. В перспективе лечение диабета и ожирения может сделать шаг от подхода «попробовать и при необходимости заменить» к персонализированной медицине, когда более подходящий препарат выбирают с самого начала на основе генетической информации. Эта статья — скорее одна из подсказок, указывающих на такую возможность.
*Источник статьи: Type 2 diabetes risk alleles in peptidyl-glycine alpha-amidating monooxygenase influence GLP-1 levels and response to GLP-1 receptor agonists. Genome Medicine, 2026; DOI: 10.1186/s13073-026-01630-0.
