كشفت شركة يوهان كوربوريشن مستجدات دراسة المرحلة 1/2 السريرية لمرشحها الدوائي الفموي الموجّه المضاد للسرطان «YH42946»، الذي تطوره لاستهداف اضطرابات HER2 وطفرات إدخال EGFR في الإكسون 20. وتعمل الشركة حالياً على تحديد الجرعة المناسبة للمرضى، وتعتزم تحليل النتائج السريرية الأولية بنهاية هذا العام، قبل الانتقال إلى المرحلة التالية مطلع عام 2027.
ولم تتضمن الإحاطة نتائج سريرية جديدة تُظهر فعالية علاجية لدى المرضى. وتركّز العرض على تقدم تجربة «أول إعطاء للبشر»، وتصميم الدراسة، والجدول الزمني للتطوير خلال الفترة المقبلة.
وقدمت يوهان كوربوريشن في 14 من الشهر الجاري، خلال «المؤتمر العالمي لسرطان الرئة 2026 (WCLC)» الذي عُقد في مركز كويكس في سيول، عرضاً على شكل ملصق علمي تناول وضع دراسة المرحلة 1/2 لـ«YH42946» وخططها المستقبلية.
ويُعد «YH42946» مثبطاً فموياً منخفض الوزن الجزيئي لإنزيم التيروزين كيناز (TKI) يستهدف HER2، وهو بروتين يشارك في نمو الخلايا السرطانية. ويعمل الدواء عبر دخول جزيئات صغيرة إلى داخل الخلية لقطع إشارات نمو السرطان. وتطوره يوهان كوربوريشن بعد حصولها في عام 2023 على ترخيص نقل تقنية من شركة التكنولوجيا الحيوية الكورية «جين-إنتس بايو». وكان الاسم التطويري المستخدم لدى «جين-إنتس بايو» هو «JIN-A04».
بدءاً من 5mg ورفع الجرعة للبحث عن الجرعة المثلى
يشارك في هذه التجربة مرضى بالغون مصابون بأورام صلبة موضعية متقدمة أو نقيلية، لديهم طفرة أو تضخّم أو فرط تعبير في HER2، أو يحملون طفرة إدخال EGFR في الإكسون 20.
ويُعد كل من HER2 وEGFR بروتينين ينقلان إشارات تساعد الخلايا على النمو والتكاثر. وعند حدوث اضطرابات محددة في الجينات المرتبطة بهما، قد تُفعَّل إشارات النمو بشكل مفرط بما يعزز تكاثر الخلايا السرطانية.
وتجري حالياً «مرحلة تصعيد الجرعة»، وهي الخطوة الأولى ضمن المرحلة 1/2. وتبدأ الجرعة من 5mg وتُرفع تدريجياً حتى 240mg للعثور على الجرعة المناسبة. وخلال ذلك، يراقب الباحثون الآثار الجانبية ومدى تحمّل المرضى للدواء، كما يتحققون من مقدار امتصاص الدواء في الجسم ومدة بقائه، إلى جانب الاستجابة الأولية المضادة للأورام.
وبدأت الدراسة في البداية بجرعة مرة واحدة يومياً، ثم أضيفت لاحقاً مجموعة مرضى تتلقى الجرعة مرتين يومياً استناداً إلى نتائج تحليل تغيرات تركيز الدواء داخل الجسم. كما تُطبَّق في بعض الجرعات آلية «باكفِل (backfill)» عبر تسجيل مزيد من المرضى لتلقي الجرعة نفسها، بهدف جمع بيانات حول السلامة وتركيز الدواء والاستجابة الأولية المضادة للأورام.
تأكيد احتمال الوصول إلى الدماغ⋯ لكن الفعالية السريرية ما زالت بحاجة لمزيد من التحقق
أظهر «YH42946» في تجارب سابقة على الخلايا والحيوانات تثبيط نمو الأورام في نماذج سرطان الرئة غير صغير الخلايا التي تحمل طفرة إدخال EGFR في الإكسون 20 واضطرابات HER2. كما ظهرت تأثيرات مثبطة للأورام بحسب الجرعة في نموذج حيواني أُنشئت فيه أورام ذات اضطرابات HER2 داخل الدماغ. وتأكد أيضاً احتمال وصول الدواء إلى الجهاز العصبي المركزي بما في ذلك الدماغ.
غير أن هذه النتائج ما قبل سريرية. ويتعين التحقق عبر التجارب السريرية مما إذا كان الدواء فعالاً فعلياً ضد النقائل الدماغية لدى المرضى.
وأُنجز هذا البحث بالتعاون مع باحثين من جامعة يونسي وآخرين، ونُشر في يوليو الماضي في المجلة العلمية الدولية 《npj Precision Oncology》. وشرح فريق البحث أن «YH42946» طُوّر ليستهدف أساساً اضطرابات HER2 المرتبطة بالسرطان وطفرات إدخال EGFR في الإكسون 20، مع تقليل تأثيره نسبياً على EGFR الطبيعي غير المتحوّر.
تحليل النتائج الأولية بنهاية العام⋯ والانتقال إلى المرحلة التالية مطلع 2027
وأول ما يجري التحقق منه في هذه التجربة هو السلامة وقابلية التحمل. ويراقب الباحثون نوع التفاعلات الضارة التي قد تظهر أثناء العلاج، والجرعة التي يستطيع المرضى تحمّلها.
كما تُقيَّم مؤشرات تساعد على تقدير الفعالية العلاجية، مثل معدل الاستجابة الموضوعية الذي يمثل نسبة المرضى الذين ينخفض لديهم حجم الورم بما يتجاوز معياراً محدداً، ومدة استمرار الاستجابة، وفترة البقاء دون تقدم المرض.
وتعتزم يوهان كوربوريشن إعلان نتائج التحقق من السلامة وتركيز الدواء والاستجابة الأولية المضادة للأورام ضمن مرحلة تصعيد الجرعة الجارية حالياً بنهاية هذا العام. وبناءً على ذلك، تخطط لاختيار جرعتين مرشحتين والبدء مطلع عام 2027 في المرحلة التالية، وهي «تجربة توسيع الجرعة».
وفي مرحلة توسيع الجرعة، سيُقسَّم المرضى بنسبة 1 إلى 1 لتلقي إحدى الجرعتين المختارتين، بهدف مقارنة السلامة والاستجابة المضادة للأورام. وعلى أساس ذلك، ستُحدد الجرعة الموصى بها للاستخدام في التطوير اللاحق. وبعد ذلك، تعتزم الشركة توسيع نطاق البحث ليشمل مرضى أورام صلبة أخرى لديهم اضطرابات HER2.
وقال كيم يول-هونغ، الرئيس التنفيذي لإدارة البحث والتطوير (R&D) في يوهان كوربوريشن: «يمكن أن يصبح YH42946 خياراً علاجياً جديداً لمرضى الأورام الصلبة المصحوبة باضطرابات HER2 وطفرات إدخال EGFR في الإكسون 20، إذ يتيح الإعطاء الفموي مع إمكانية توقع فعالية أيضاً في آفات النقائل الدماغية»، مضيفاً: «سنواصل تقييم السلامة والفعالية المضادة للأورام عبر دراسة المرحلة 1/2 الجارية، وسندفع بسرعة نحو تثبيت الجرعة الموصى بها والتطوير اللاحق».
