Почему дело не только в приступах: у пациентов с эпилепсией в мозге повышен «тау-сигнал»

Эпилепсию нередко воспринимают как заболевание, при котором достаточно держать под контролем приступы. Однако даже при успешном контроле приступов в мозге могут происходить и другие изменения.

Речь идёт о пациентах, которым никогда не ставили диагноз деменции и которые сами не отмечают ухудшения памяти. Тем не менее обследование показало: в их мозге фиксируется более высокий, чем у других, сигнал тау-белка, связанного с деменцией. Больница Сеульского национального университета 3-го числа сообщила результаты исследования, проведённого среди пациентов с эпилепсией.

Группа исследователей под руководством профессоров Ли Сангона и Чу Гона (неврология) и профессора Чхве Хон Юна (ядерная медицина) при участии первого автора — клинического инструктора Хон Санбина (отделение клинической геномной медицины) и профессора Син Ёнвона (интенсивная терапия) — проанализировала кровь, ЭЭГ и другие показатели у 75 пациентов с эпилепсией без диагноза деменции и без субъективного снижения памяти, а также у 47 здоровых участников контрольной группы.

Части участников выполнили PET (позитронно-эмиссионную томографию), чтобы оценить сигнал трассера, связанного с тау, в мозге. PET показывает, в каких отделах мозга и в каком объёме распределяется радиофармпрепарат-трассер, что позволяет предположить изменения, связанные с определёнными белками. В этом исследовании использовали радиотрейсер «флортауципир (flortaucipir)», который даёт сигнал благодаря способности связываться с тау-белком.

Приступы есть, память в порядке — что происходит в мозге

Тау — это белок, который в норме внутри нервных клеток выполняет роль «каркаса», поддерживая форму клетки. Присоединение и отщепление фосфатных групп также относится к нормальным физиологическим процессам.

Однако если к тау присоединяется чрезмерно много фосфатных групп и белок патологически агрегирует, формируются «нейрофибриллярные клубки», похожие на спутанные нити. Это участвует в снижении функции нейронов и их повреждении. Патологическая гиперфосфорилирование тау считается одним из ключевых общих патологических изменений при болезни Альцгеймера и ряде других нейродегенеративных заболеваний.

Эпилепсию и деменцию до сих пор рассматривали как разные заболевания. Однако в последние годы эксперименты на животных и анализ мозговой ткани пациентов дали основания предполагать: эпилепсия может ускорять накопление тау. При этом оставалось неизвестным, повышается ли на практике тау-сигнал и у пациентов с эпилепсией без деменции.

По итогам исследования в группе пациентов с эпилепсией PET-сигнал тау был заметно выше, чем в контрольной группе, по всей коре больших полушарий (извилистая область, покрывающая поверхность мозга). Похожая тенденция проявилась и в анализах крови. При оценке уровня плазменного «p-tau217 (фосфорилированный тау217)» — формы, отражающей фосфорилирование в области 217-й аминокислоты тау-белка, — доля участников, превысивших порог, применённый исследовательской группой, составила 5% в контрольной группе и 24% в группе эпилепсии.

Возникает вопрос: не является ли это просто ранней стадией болезни Альцгеймера? Проверка исследовательской группы не дала простого подтверждения этой версии. Для болезни Альцгеймера характерно накопление не только тау, но и белка «амилоид». Однако амилоидный PET-сигнал между двумя группами статистически значимо не различался. Кроме того, распределение участков мозга, где выявлялся тау PET-сигнал, отличалось от типичной картины болезни Альцгеймера.

Исследовательская группа пояснила, что полученные данные скорее указывают на вероятность отдельного изменения, связанного с эпилепсией, а не на болезнь Альцгеймера как причину тау-сигнала. В то же время одно это исследование не позволяет полностью исключить болезнь Альцгеймера или однозначно утверждать, что эпилепсия напрямую вызвала накопление тау. Результаты опубликованы в онлайн-версии международного научного журнала 〈Brain〉.

У каких пациентов с эпилепсией тау-сигнал был выше

Дополнительный анализ показал: более высокий тау-сигнал чаще наблюдался у пациентов с клиническими признаками высокой «нагрузки» заболевания — такими как аномалии на ЭЭГ или продолжающаяся судорожная активность.

При ЭЭГ регистрируются патологические электрические сигналы, связанные с приступами. Когда такие сигналы возникают независимо в разных отделах мозга, это называют «мультифокальными эпилептиформными разрядами». У таких пациентов отмечалась тенденция к наиболее высокому тау-сигналу. Эта тенденция сохранялась и после учёта других переменных. Тенденция к более высокому тау-сигналу также наблюдалась у пациентов с общим замедлением ЭЭГ и у тех, у кого приступы сохранялись и в подростковом возрасте.

У пациентов, у которых приступы начинались только в одном полушарии, в этом полушарии отмечалась тенденция к более высокому тау-сигналу. Самый высокий тау-сигнал выявили у пациентов, у которых эпилепсия развилась после перенесённого энцефалита. По интерпретации исследовательской группы, это может означать, что воспаление способно выступать фактором, усиливающим накопление тау.

Сигналы, связанные с «системным старением», выявили и вне мозга

Исследовательская группа одновременно проанализировала множество белков в крови и с помощью алгоритма «OrganAge» рассчитала биологический возраст отдельных органов (возраст, оцениваемый по белковым паттернам крови и не совпадающий напрямую с календарным). В результате у пациентов с эпилепсией выявили предполагаемое ускорение биологического старения в ряде органов — включая мозг, сердце, мышцы и поджелудочную железу. Среди этих показателей наиболее сильная связь с тау-сигналом отмечалась у «разрыва возраста мозга» — разницы между оценённым возрастом мозга и фактическим возрастом.

Какие изменения сопровождали это? У пациентов с более высоким тау-сигналом были повышены уровни белков, связанных с митохондриями — органеллами, вырабатывающими энергию внутри клетки. Одновременно повышались белки, связанные с «окислительным стрессом» — состоянием, при котором увеличивается количество активных форм кислорода, повреждающих клетки. Напротив, некоторые белки, связанные с микроглией, которая утилизирует повреждённые вещества и регулирует воспалительные реакции, а также некоторые белки, участвующие в привлечении иммунных клеток, демонстрировали связь, направленную противоположно тау-сигналу. Это можно трактовать так: тау-сигнал у пациентов с эпилепсией сопровождается не только изменениями энергетического обмена и окислительного стресса, но и перестройкой иммунной системы, которая «очищает» и защищает мозг.

Профессор Ли Сангон (неврология) заявил: «Впечатлило то, что у пациентов с эпилепсией без симптомов деменции PET-сигнал, связанный с тау, оказался заметнее, чем ожидалось», — и добавил: «Нужно обратить внимание на то, сможет ли тау PET в будущем использоваться как инструмент для оценки риска деменции и нейродегенеративных изменений у пациентов с эпилепсией».

Профессор Чу Гон (неврология) отметил: «Значимость работы в том, что мы подтвердили на данных нейровизуализации и анализов крови реальных пациентов: эпилепсия выходит за рамки простого судорожного расстройства и связана с изменениями мозговых белков, а далее — и с системным старением».

Исследовательская группа считает, что результаты дали подсказки о том, как можно использовать тау PET и анализы крови в исследованиях здоровья мозга у пациентов с эпилепсией. При этом авторы подчеркнули, что пока рано напрямую внедрять такие обследования в повседневную клиническую практику ведения пациентов с эпилепсией. Антитау-препараты, которые разрабатываются с прицелом на болезнь Альцгеймера, также пока остаются на уровне потенциальной терапевтической мишени, которую ещё предстоит изучить с точки зрения применимости при эпилепсии. Команда отдельно указала, что наличие эпилепсии не означает, что человек обязательно придёт к болезни Альцгеймера. Чтобы прояснить точные причинно-следственные связи, нужны крупные долгосрочные исследования с участием нескольких больниц.

В дальнейшем необходимы наблюдательные исследования, которые подтвердят, связаны ли такие тау-сигналы в долгосрочной перспективе со снижением когнитивных функций или риском деменции.