Épilepsie : un « signal tau » plus élevé dans le cerveau, au-delà des seules crises

L’épilepsie est souvent perçue comme une maladie que l’on peut contenir en contrôlant les crises. Mais même lorsque celles-ci sont maîtrisées, d’autres signaux peuvent être détectés dans le cerveau.

Des patients n’ayant jamais reçu de diagnostic de démence et ne rapportant pas eux-mêmes de baisse de mémoire présentaient pourtant, à l’examen, un signal plus élevé de la protéine tau, associée à la démence, que d’autres personnes. Le Seoul National University Hospital a annoncé, le 3, les résultats de cette étude menée auprès de patients épileptiques.

L’équipe, dirigée par les professeurs Lee Sang-geon et Joo Geon (neurologie) et le professeur Choi Hong-yoon (médecine nucléaire) — avec comme premier auteur Hong Sang-bin, chef de clinique au service de médecine génomique clinique, et le professeur Shin Yong-won (médecine des soins intensifs) — a analysé le sang, l’électroencéphalogramme (EEG) et d’autres paramètres chez 75 patients épileptiques sans diagnostic de démence ni plainte subjective de troubles de la mémoire, ainsi que chez 47 témoins sains.

Chez une partie des participants, les chercheurs ont réalisé une TEP (tomographie par émission de positons) afin d’examiner le signal du traceur lié à la protéine tau dans le cerveau. La TEP fournit des images montrant où et en quelle quantité un traceur radioactif se répartit dans le cerveau, ce qui permet d’inférer des changements associés à certaines protéines. Le traceur radioactif utilisé dans cette étude était le « flortaucipir », qui capte le signal en exploitant sa capacité à se fixer à la protéine tau.

Des crises, une mémoire intacte… mais que se passe-t-il dans le cerveau ?

La protéine tau est, à l’origine, une protéine intracellulaire qui sert de charpente et aide à maintenir la forme des cellules nerveuses. Le processus par lequel des groupements phosphate s’y fixent puis s’en détachent fait partie des phénomènes physiologiques normaux.

Mais lorsque trop de groupements phosphate se fixent sur tau et que la protéine s’agrège de manière anormale, elle forme des « enchevêtrements neurofibrillaires » torsadés comme des pelotes de fil. Ce phénomène contribue à altérer la fonction des neurones et à provoquer des lésions. L’hyperphosphorylation anormale de tau est considérée comme une modification pathologique majeure, commune à plusieurs maladies neurodégénératives, dont la maladie d’Alzheimer.

Jusqu’ici, l’épilepsie et la démence étaient vues comme des maladies distinctes. Mais des travaux récents, menés sur des modèles animaux et à partir d’analyses de tissus cérébraux de patients, ont fait émerger un signal d’alerte : l’épilepsie pourrait favoriser l’accumulation de tau. Restait toutefois à déterminer si, chez des patients épileptiques sans démence, le signal tau augmente réellement.

D’après les résultats, le groupe de patients épileptiques présentait un signal TEP tau nettement plus élevé que le groupe témoin sur l’ensemble du cortex cérébral (la zone plissée qui recouvre la surface du cerveau). La même tendance est apparue dans les analyses sanguines. En examinant les concentrations plasmatiques de « p-tau217 (tau phosphorylée 217) », qui mesure la forme phosphorylée de la protéine tau au niveau de son 217e acide aminé, la proportion dépassant le seuil retenu par l’équipe était de 5 % chez les témoins, contre 24 % chez les patients épileptiques.

Faut-il y voir simplement une maladie d’Alzheimer débutante ? Les vérifications de l’équipe ne vont pas dans ce sens de manière simple. La maladie d’Alzheimer se caractérise par l’accumulation, en plus de tau, d’une protéine appelée « amyloïde » ; or, le signal TEP amyloïde ne différait pas de façon significative entre les deux groupes. La distribution des régions cérébrales où apparaissait le signal TEP tau différait également de celle typiquement observée dans la maladie d’Alzheimer.

L’équipe a expliqué que ces signaux tau pourraient refléter, plutôt qu’une maladie d’Alzheimer, des changements distincts liés à l’épilepsie. Toutefois, cette seule étude ne permet ni d’exclure totalement la possibilité d’une maladie d’Alzheimer, ni d’affirmer que l’épilepsie a directement provoqué l’accumulation de tau. Les résultats ont été publiés dans l’édition en ligne de la revue internationale 《Brain》.

Chez quels patients épileptiques le signal tau était-il le plus élevé ?

Dans des analyses complémentaires, l’équipe a observé une tendance à des signaux tau plus élevés chez les patients présentant des caractéristiques cliniques traduisant une charge de maladie importante, comme des anomalies à l’EEG ou une activité épileptique persistante.

L’EEG permet de détecter des signaux électriques anormaux liés aux crises. Lorsque ces signaux apparaissent de manière indépendante dans plusieurs régions du cerveau, on parle de « décharges épileptiformes multifocales ». C’est chez ces patients que le signal tau tendait à être le plus élevé. Cette tendance persistait après ajustement pour d’autres variables. Une tendance à un signal tau plus élevé a également été observée chez les patients dont l’EEG était globalement ralenti, ainsi que chez ceux dont les crises persistaient à l’adolescence.

Chez les patients dont les crises débutaient dans un seul hémisphère, le signal tau tendait à être plus élevé du côté concerné. Les patients ayant développé une épilepsie après une encéphalite présentaient le signal tau le plus élevé. L’équipe a interprété ce résultat comme suggérant que l’inflammation pourrait être un facteur favorisant l’accumulation de tau.

Un signal lié au « vieillissement systémique », observé aussi hors du cerveau

Les chercheurs ont analysé simultanément un grand nombre de protéines sanguines et ont également calculé, à l’aide d’un algorithme appelé « OrganAge », l’âge biologique par organe (un âge estimé à partir des profils protéiques sanguins, indépendamment de l’âge réel). Résultat : chez les patients épileptiques, des estimations d’accélération du vieillissement biologique ont été observées dans plusieurs organes, dont le cerveau, le cœur, les muscles et le pancréas. Parmi ces indicateurs, l’« écart d’âge cérébral » — la différence entre l’âge cérébral estimé et l’âge réel — était le plus fortement associé au signal tau.

Quels changements ont été observés ? Les protéines liées aux mitochondries, organites qui produisent l’énergie dans la cellule, étaient plus élevées chez les patients présentant un signal tau important. Les protéines associées au « stress oxydatif », un état dans lequel augmentent les espèces réactives de l’oxygène qui attaquent les cellules, augmentaient également. En revanche, certaines protéines liées aux microglies, qui éliminent les substances endommagées et régulent la réponse inflammatoire, ainsi que certaines protéines impliquées dans le recrutement des cellules immunitaires, montraient une association en sens inverse du signal tau. Ces résultats suggèrent que le signal tau observé chez les patients épileptiques s’accompagne non seulement de modifications du métabolisme énergétique et du stress oxydatif, mais aussi de changements du système immunitaire qui nettoie et protège le cerveau.

Le professeur Lee Sang-geon (neurologie) a déclaré : « Il était frappant de constater que, chez des patients épileptiques sans symptômes de démence, le signal TEP lié à tau apparaissait plus nettement que prévu », ajoutant qu’« il faut examiner si la TEP tau pourrait, à l’avenir, servir d’outil pour évaluer le risque de démence et les changements neurodégénératifs chez les patients épileptiques ».

Le professeur Joo Geon (neurologie) a déclaré : « Cette étude est importante en ce qu’elle confirme, à partir d’imagerie cérébrale et d’analyses sanguines chez de vrais patients, que l’épilepsie dépasse le cadre d’une simple maladie de crises et qu’elle est liée à des changements des protéines cérébrales, voire au vieillissement systémique ».

L’équipe estime que ces résultats fournissent des indices permettant d’utiliser la TEP tau ou des analyses sanguines dans la recherche sur la santé cérébrale des patients épileptiques. Elle a toutefois précisé qu’il ne s’agit pas d’examens à appliquer immédiatement à la pratique clinique courante chez ces patients. Quant aux traitements anti-tau en cours de développement pour cibler la maladie d’Alzheimer, leur éventuelle application à l’épilepsie reste, à ce stade, une piste thérapeutique à explorer. L’équipe a également rappelé que la présence d’une épilepsie ne signifie pas qu’elle conduira à la maladie d’Alzheimer. Pour établir des liens de causalité précis, des études de suivi à long terme, de grande ampleur et impliquant plusieurs hôpitaux, seront nécessaires, a-t-elle expliqué.

À l’avenir, des études de suivi seront nécessaires pour vérifier si ces signaux tau sont, à long terme, associés à un déclin des fonctions cognitives ou à un risque de démence.