てんかんは、発作さえコントロールできればよい病気だと受け止められがちです。ところが、発作を抑えている間も、脳内では別のサインが検出されていました。
認知症と診断されたことがなく、本人が自覚する記憶力低下もない患者でも、脳を詳しく調べると、認知症に関連するタウタンパク質の信号が他者より高く現れました。ソウル大病院は、てんかん患者を対象にしたこうした研究結果を3日に発表しました。
ソウル大病院神経科のイ・サンゴン、チュ・ゴン両教授、核医学科のチェ・ホンユン教授の研究チーム（筆頭著者は臨床ゲノム医学科のホン・サンビン臨床講師、集中治療医学科のシン・ヨンウォン教授）は、認知症診断や主観的な記憶低下のないてんかん患者75人と、健康な対照群47人を対象に、血液・脳波などを分析しました。
このうち一部の参加者にはPET（陽電子放出断層撮影）を実施し、脳のタウ関連トレーサー信号を調べました。PETは放射性トレーサーが脳のどの部位にどれだけ分布しているかを画像で示し、特定タンパク質に関連する変化を推定する検査です。今回の研究で用いた放射性トレーサーは「フロルタウシピル（flortaucipir）」で、タウタンパク質に結合する性質を利用して信号を捉えます。
発作はあるのに記憶は問題ない…脳では何が起きているのか
タウは本来、脳細胞内で骨格のように細胞の形を保つタンパク質です。リン酸が付いたり外れたりする過程も、正常な生理現象の一つです。
ところが、タウにリン酸が過剰に付着して異常に凝集すると、糸くずのように絡まった「神経原線維変化（神経原線維のもつれ）」を形成します。これは神経細胞の機能低下や損傷に関与します。タウの異常リン酸化は、アルツハイマー病をはじめとする複数の神経変性疾患で共通してみられる主要な病理変化として挙げられます。
てんかんと認知症は、これまで別の疾患と考えられてきました。ですが近年、動物実験や患者の脳組織解析で看過できない手がかりが示されています。てんかんがタウの蓄積を促進し得るというのです。ただ、認知症のないてんかん患者でも実際にタウ信号が高くなるのかは、まだ明らかになっていませんでした。
今回の調査では、てんかん患者群は大脳皮質（脳表を覆うしわ状の部位）全般で、タウPET信号が対照群より明確に高かった。血液検査でも同様の傾向がみられました。タウタンパク質の217番目アミノ酸部位がリン酸化された形態を測定する血漿「p-tau217（リン酸化タウ217）」の値を調べたところ、研究チームが適用した基準値を上回った割合は、対照群5%、てんかん患者群24%でした。
では、これは単に早期アルツハイマー病なのでしょうか。研究チームの確認結果は、そう単純には支持しませんでした。アルツハイマー病はタウに加え、「アミロイド」と呼ばれるタンパク質も蓄積するのが特徴ですが、このアミロイドPET信号は両群間で有意差がありませんでした。タウPET信号が現れた脳部位の分布も、典型的なアルツハイマー病とは異なっていました。
研究チームは、今回のタウ信号はアルツハイマー病によるというより、てんかんに関連した別個の変化である可能性を示すと説明しました。ただ、この研究だけでアルツハイマー病の可能性を完全に排除したり、てんかんがタウ蓄積を直接引き起こしたと断定したりすることはできません。研究結果は国際学術誌 《Brain》 のオンライン版に掲載されました。
タウ信号は、どのてんかん患者でより高かったのか
研究チームが追加で検討したところ、脳波異常や持続的な発作活動など、疾患負担が大きい臨床的特徴を示す患者でタウ信号が高い傾向がみられました。
脳波検査では、発作に関連する異常な電気信号が捉えられます。この信号が脳の複数部位でそれぞれ独立して現れる場合を「多焦点てんかん様放電」と呼びます。こうした患者でタウ信号が最も高い傾向を示しました。他の変数を調整しても、この傾向は維持されました。脳波が全般的に徐波化した患者や、思春期にも発作が持続した患者でタウ信号が高い傾向がみられました。
片側の脳からのみ発作が始まる患者では、その側の脳でタウ信号がより高い傾向を示しました。脳炎を患った後にてんかんを発症した患者では、タウ信号が最も高くなりました。炎症がタウ蓄積を促す要因になり得るという意味だと、研究チームは説明しました。
脳の外でも現れた「全身の老化」に関連するサイン
研究チームは、血液中の多数のタンパク質を一括解析し、「OrganAge」というアルゴリズムで臓器別の生物学的年齢（実年齢とは別に、血中タンパク質パターンを基に推定した年齢）も算出しました。その結果、てんかん患者では脳・心臓・筋肉・膵臓など複数臓器で、生物学的老化の加速推定値が確認されました。このうち、推定された脳年齢と実年齢の差である「脳年齢ギャップ」が、タウ信号と最も強く関連しました。
どのような変化があったのでしょうか。細胞内でエネルギーを産生する小器官であるミトコンドリアに関連するタンパク質が、タウ信号の高い患者ほど増加していました。細胞を攻撃する活性酸素が増える状態である「酸化ストレス」関連タンパク質も併せて増えていました。一方で、損傷物質の処理や炎症反応の調節を担うミクログリアに関連する一部タンパク質、免疫細胞の動員に関与する一部タンパク質は、タウ信号とは逆方向の関連を示しました。てんかん患者でみられたタウ信号は、エネルギー代謝・酸化ストレスに加え、脳を清掃し守る免疫システムの変化とも同時に現れることを示唆します。
イ・サンゴン教授（神経科）は「認知症症状のないてんかん患者で、タウ関連PET信号が想定以上に明確に現れた点が印象的だった」とした上で、「タウPETが今後、てんかん患者の認知症リスクや脳の変性変化を評価するツールとして活用できるか、注視する必要がある」と話しました。
チュ・ゴン教授（神経科）は「てんかんが単なる発作性疾患にとどまらず、脳タンパク質の変化、さらには全身の老化とも結び付いていることを、実際の患者の脳画像と血液解析で確認した点で意義が大きい」と述べました。
研究チームは、今回の結果がタウPETや血液検査を、てんかん患者の脳の健康に関する研究へ活用できる手がかりを提供したとみています。ただ、こうした検査をてんかん患者の日常診療に直ちに適用できる段階ではないと線を引きました。アルツハイマー病を標的に開発中の抗タウ治療薬についても、てんかんに適用できるかは今後検討すべき治療標的として提示された段階にとどまります。てんかんがあるからといって、直ちにアルツハイマー病につながるという意味ではない点も、研究チームは言及しました。正確な因果関係を明らかにするには、複数病院が参加する大規模な長期追跡研究が必要だとしています。
今後は、こうしたタウ信号が長期的に認知機能低下や認知症リスクと結び付くのかを確認する追跡研究が必要です。
