Bukan sekadar kejang: Sinyal “tau” lebih tinggi di otak pasien epilepsi

Epilepsi kerap dipandang sebagai penyakit yang cukup ditangani dengan mengendalikan kejang. Namun, bahkan ketika kejang terkendali, peneliti menemukan sinyal lain di dalam otak.

Para pasien dalam studi ini tidak pernah didiagnosis demensia dan juga tidak merasakan penurunan daya ingat secara subjektif. Meski begitu, pemeriksaan otak menunjukkan sinyal protein tau yang terkait demensia lebih tinggi dibanding kelompok lain. Rumah Sakit Universitas Nasional Seoul mengumumkan temuan tersebut pada tanggal 3.

Tim peneliti yang dipimpin Profesor Lee Sang-geon dan Profesor Joo Geon dari Departemen Neurologi serta Profesor Choi Hong-yoon dari Departemen Kedokteran Nuklir (penulis pertama: instruktur klinis Hong Sang-bin dari Departemen Kedokteran Genomik Klinis, serta Profesor Shin Yong-won dari Departemen Perawatan Intensif) menganalisis darah, EEG, dan lain-lain pada 75 pasien epilepsi tanpa diagnosis demensia maupun keluhan penurunan memori subjektif, serta 47 orang kelompok kontrol sehat.

Pada sebagian peserta, tim juga melakukan PET (positron emission tomography/tomografi emisi positron) untuk menilai sinyal pelacak terkait tau di otak. PET menampilkan dalam bentuk gambar seberapa banyak dan di bagian otak mana pelacak radioaktif terdistribusi, sehingga dapat memperkirakan perubahan yang berkaitan dengan protein tertentu. Pelacak radioaktif yang digunakan dalam studi ini adalah “flortaucipir”, yang menangkap sinyal dengan memanfaatkan sifatnya yang menempel pada protein tau.

Kejang ada, ingatan tetap baik—apa yang terjadi di otak

Tau pada dasarnya adalah protein di dalam sel otak yang berfungsi seperti rangka untuk mempertahankan bentuk sel. Proses fosfat yang menempel dan lepas juga merupakan salah satu fenomena fisiologis normal.

Namun, bila fosfat menempel berlebihan pada tau dan menggumpal secara abnormal, tau membentuk “neurofibrillary tangles” yang terpilin seperti gulungan benang. Hal ini berperan menurunkan fungsi neuron dan menimbulkan kerusakan. Fosforilasi tau yang abnormal dipandang sebagai perubahan patologis utama yang umum ditemukan pada berbagai penyakit neurodegeneratif, termasuk penyakit Alzheimer.

Epilepsi dan demensia selama ini dianggap sebagai dua penyakit yang berbeda. Namun, belakangan muncul petunjuk dari eksperimen hewan dan analisis jaringan otak pasien bahwa epilepsi dapat mempercepat penumpukan tau. Meski demikian, apakah sinyal tau benar-benar meningkat juga pada pasien epilepsi tanpa demensia belum terungkap.

Hasil penelitian ini menunjukkan kelompok pasien epilepsi memiliki sinyal PET tau yang secara jelas lebih tinggi dibanding kelompok kontrol di seluruh korteks serebral (bagian berlipat yang menyelimuti permukaan otak). Pola serupa juga tampak pada pemeriksaan darah. Saat menilai kadar plasma “p-tau217 (phosphorylated tau217)”, yang mengukur bentuk terfosforilasi pada residu asam amino ke-217 dari protein tau, proporsi yang melampaui ambang yang diterapkan tim peneliti adalah 5% pada kelompok kontrol dan 24% pada kelompok pasien epilepsi.

Lalu, apakah ini sekadar Alzheimer tahap awal? Temuan tim peneliti tidak mendukung kesimpulan sesederhana itu. Penyakit Alzheimer ditandai bukan hanya oleh tau, tetapi juga penumpukan protein “amiloid”. Namun, sinyal PET amiloid tidak menunjukkan perbedaan bermakna antara kedua kelompok. Distribusi area otak yang menunjukkan sinyal PET tau juga berbeda dari pola khas penyakit Alzheimer.

Tim peneliti menjelaskan bahwa sinyal tau ini kemungkinan mencerminkan perubahan tersendiri yang terkait epilepsi, bukan akibat penyakit Alzheimer. Namun, studi ini saja tidak dapat sepenuhnya menyingkirkan kemungkinan Alzheimer, maupun memastikan bahwa epilepsi secara langsung menyebabkan penumpukan tau. Hasil penelitian ini dimuat pada edisi daring jurnal internasional 《Brain》.

Sinyal tau lebih tinggi pada pasien epilepsi seperti apa

Dalam analisis tambahan, tim menemukan kecenderungan sinyal tau lebih tinggi pada pasien dengan karakteristik klinis yang menunjukkan beban penyakit lebih besar, seperti kelainan EEG atau aktivitas kejang yang persisten.

Pemeriksaan EEG dapat menangkap sinyal listrik abnormal yang terkait kejang. Bila sinyal ini muncul secara independen di berbagai area otak, kondisi tersebut disebut “multifocal epileptiform discharges”. Pada pasien seperti ini, sinyal tau cenderung paling tinggi. Kecenderungan ini tetap bertahan bahkan setelah mengendalikan variabel lain. Sinyal tau juga cenderung lebih tinggi pada pasien dengan perlambatan EEG secara menyeluruh, atau pada pasien yang kejangnya berlanjut hingga masa remaja.

Pada pasien yang kejangnya bermula hanya dari satu sisi otak, sinyal tau cenderung lebih tinggi pada sisi tersebut. Pasien yang mengalami epilepsi setelah menderita ensefalitis menunjukkan sinyal tau paling tinggi. Tim menafsirkan hal ini sebagai kemungkinan bahwa peradangan dapat menjadi faktor yang mendorong penumpukan tau.

Sinyal terkait “penuaan sistemik” juga tampak di luar otak

Tim peneliti menganalisis banyak protein dalam darah secara sekaligus dan menghitung usia biologis per organ (usia yang diperkirakan berdasarkan pola protein darah, terlepas dari usia kronologis) menggunakan algoritma bernama “OrganAge”. Hasilnya, pada pasien epilepsi teridentifikasi perkiraan percepatan penuaan biologis di berbagai organ seperti otak, jantung, otot, dan pankreas. Di antaranya, “kesenjangan usia otak”—selisih antara usia otak yang diperkirakan dan usia sebenarnya—memiliki keterkaitan paling kuat dengan sinyal tau.

Perubahan apa yang terjadi? Protein yang terkait mitokondria—organel di dalam sel yang menghasilkan energi—meningkat pada pasien dengan sinyal tau lebih tinggi. Protein terkait “stres oksidatif”, yakni kondisi meningkatnya spesies oksigen reaktif yang menyerang sel, juga ikut meningkat. Sebaliknya, sebagian protein yang terkait mikroglia yang memproses bahan rusak dan mengatur respons inflamasi, serta sebagian protein yang berperan dalam perekrutan sel imun, menunjukkan keterkaitan yang berlawanan arah dengan sinyal tau. Ini ditafsirkan bahwa sinyal tau yang muncul pada pasien epilepsi berkaitan bukan hanya dengan metabolisme energi dan stres oksidatif, tetapi juga dengan perubahan pada sistem imun yang membersihkan dan melindungi otak.

Profesor Lee Sang-geon (Neurologi) mengatakan, “Kesan yang kuat adalah sinyal PET terkait tau tampak lebih jelas dari perkiraan pada pasien epilepsi tanpa gejala demensia,” seraya menambahkan, “Perlu dicermati apakah PET tau ke depan dapat dimanfaatkan sebagai alat untuk menilai risiko demensia dan perubahan degeneratif otak pada pasien epilepsi.”

Profesor Joo Geon (Neurologi) mengatakan, “Temuan ini bermakna besar karena melalui pencitraan otak dan analisis darah pada pasien nyata, kami mengonfirmasi bahwa epilepsi melampaui sekadar gangguan kejang dan terhubung dengan perubahan protein otak, bahkan dengan penuaan sistemik.”

Tim peneliti menilai hasil ini memberikan petunjuk bahwa PET tau atau tes darah dapat dimanfaatkan dalam riset kesehatan otak pada pasien epilepsi. Namun, mereka menegaskan bahwa tahapnya belum sampai untuk langsung diterapkan dalam praktik klinis rutin bagi pasien epilepsi. Terapi anti-tau yang sedang dikembangkan dengan target penyakit Alzheimer juga, apakah dapat diterapkan pada epilepsi, masih sebatas target terapi yang layak diteliti lebih lanjut. Tim juga menyebutkan bahwa memiliki epilepsi tidak berarti akan berujung pada penyakit Alzheimer. Untuk menjelaskan hubungan kausal yang tepat, diperlukan studi pelacakan jangka panjang berskala besar dengan partisipasi banyak rumah sakit.

Ke depan, diperlukan penelitian tindak lanjut untuk memastikan apakah sinyal tau semacam ini dalam jangka panjang berkaitan dengan penurunan fungsi kognitif atau risiko demensia.