La epilepsia no es solo cuestión de crisis: aumenta la «señal tau» en el cerebro de los pacientes

Muchos creen que la epilepsia es una enfermedad que basta con controlar las crisis. Sin embargo, incluso cuando las crisis están contenidas, el cerebro puede mostrar otras señales.

En pacientes que nunca han recibido un diagnóstico de demencia y que tampoco perciben por sí mismos un deterioro de la memoria, el análisis cerebral confirmó que la señal de la proteína tau, vinculada a la demencia, era más alta que en otras personas. El Hospital Universitario Nacional de Seúl difundió el día 3 los resultados de este estudio realizado en pacientes con epilepsia.

El equipo de investigación, encabezado por los profesores Lee Sang-geon y Joo Geon, del Departamento de Neurología, y el profesor Choi Hong-yoon, del Departamento de Medicina Nuclear (primer autor: Hong Sang-bin, instructor clínico del Departamento de Medicina Genómica Clínica; y el profesor Shin Yong-won, del Departamento de Medicina Intensiva), analizó sangre, electroencefalogramas y otros parámetros en 75 pacientes con epilepsia sin diagnóstico de demencia ni quejas subjetivas de pérdida de memoria, y en 47 controles sanos.

A una parte de los participantes se les realizó una PET (tomografía por emisión de positrones) para examinar la señal del trazador relacionada con tau en el cerebro. La PET muestra en imágenes en qué zonas del cerebro y en qué cantidad se distribuye un trazador radiactivo, lo que permite inferir cambios asociados a proteínas específicas. El trazador radiactivo utilizado en este estudio fue «flortaucipir», que capta la señal aprovechando su capacidad de adherirse a la proteína tau.

Solo crisis y la memoria intacta, pero ¿qué ocurre en el cerebro?

La tau es, en origen, una proteína que dentro de las neuronas actúa como un armazón que mantiene la forma celular. El proceso por el que se une y se desprende un fosfato también forma parte de la fisiología normal.

Pero cuando a la tau se le adhieren demasiados fosfatos y se aglutina de forma anómala, forma «ovillos neurofibrilares» retorcidos como madejas. Esto contribuye a reducir la función neuronal y a provocar daño. La fosforilación anómala de tau se considera un cambio patológico clave común a varias enfermedades neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Alzheimer.

Hasta ahora, epilepsia y demencia se han considerado enfermedades distintas. Sin embargo, en experimentos recientes con animales y en análisis de tejido cerebral de pacientes han surgido indicios inquietantes: la epilepsia podría favorecer la acumulación de tau. Aun así, todavía no se había aclarado si la señal de tau aumenta realmente también en pacientes con epilepsia sin demencia.

Los resultados de la investigación muestran que el grupo de pacientes con epilepsia presentó una señal PET de tau claramente más alta que el grupo de control en prácticamente toda la corteza cerebral (la zona plegada que recubre la superficie del cerebro). En los análisis de sangre también apareció una tendencia similar. Al examinar los niveles plasmáticos de «p-tau217 (tau fosforilada 217)», que mide la forma fosforilada en el aminoácido 217 de la proteína tau, la proporción que superó el umbral aplicado por el equipo fue del 5% en el grupo de control y del 24% en el grupo con epilepsia.

Entonces, ¿no será simplemente un alzhéimer incipiente? Los datos verificados por el equipo no lo respaldaron de forma simple. En la enfermedad de Alzheimer, además de tau, también se acumula una proteína llamada «amiloide», pero la señal PET de amiloide no mostró diferencias significativas entre ambos grupos. La distribución de las zonas cerebrales donde aparecía la señal PET de tau también difería de la típica del alzhéimer.

El equipo explicó que estos hallazgos sugieren que la señal de tau observada podría corresponder a cambios independientes relacionados con la epilepsia, más que al alzhéimer. No obstante, con este estudio no puede descartarse por completo la posibilidad de alzhéimer ni afirmarse de manera concluyente que la epilepsia haya causado directamente la acumulación de tau. Los resultados se publicaron en la edición en línea de la revista internacional 《Brain》.

¿En qué pacientes con epilepsia fue más alta la señal de tau?

En análisis adicionales, el equipo observó una tendencia a señales de tau más altas en pacientes con características clínicas que reflejaban una mayor carga de enfermedad, como anomalías en el electroencefalograma o actividad convulsiva persistente.

En un electroencefalograma se registran señales eléctricas anómalas relacionadas con las crisis. Cuando estas señales aparecen de forma independiente en varias zonas del cerebro, se denomina «descarga epileptiforme multifocal». En estos pacientes se observó la tendencia a la señal de tau más alta. Esta tendencia se mantuvo incluso tras ajustar por otras variables. También se observó una tendencia a señales de tau más altas en pacientes con enlentecimiento generalizado del electroencefalograma o en aquellos cuyas crisis persistieron durante la adolescencia.

En los pacientes cuyas crisis se iniciaban solo en un hemisferio, la señal de tau tendía a ser más alta en ese lado del cerebro. Los pacientes que desarrollaron epilepsia tras padecer encefalitis presentaron la señal de tau más alta. El equipo interpretó que esto sugiere que la inflamación podría ser un factor que favorezca la acumulación de tau.

Señales relacionadas con el «envejecimiento sistémico», también fuera del cerebro

El equipo analizó de forma simultánea numerosas proteínas en sangre y, mediante un algoritmo llamado «OrganAge», calculó también la edad biológica por órgano (una edad estimada a partir de patrones de proteínas en sangre, independiente de la edad cronológica). Como resultado, en los pacientes con epilepsia se identificaron estimaciones de aceleración del envejecimiento biológico en varios órganos, como el cerebro, el corazón, el músculo y el páncreas. Entre ellas, la «brecha de edad cerebral», definida como la diferencia entre la edad cerebral estimada y la edad real, fue la que mostró la asociación más fuerte con la señal de tau.

¿Qué cambios se observaron? Cuanto más alta era la señal de tau, más aumentaban proteínas relacionadas con las mitocondrias, los orgánulos que producen energía dentro de la célula. También aumentaban proteínas vinculadas al «estrés oxidativo», un estado en el que se incrementan las especies reactivas de oxígeno que atacan a las células. En cambio, algunas proteínas relacionadas con la microglía —que elimina sustancias dañinas y regula la respuesta inflamatoria— y algunas proteínas implicadas en el reclutamiento de células inmunitarias mostraron asociaciones en sentido contrario a la señal de tau. Esto se interpreta como que la señal de tau observada en pacientes con epilepsia aparece junto con cambios no solo en el metabolismo energético y el estrés oxidativo, sino también en el sistema inmunitario que limpia y protege el cerebro.

El profesor Lee Sang-geon (Neurología) afirmó: «Fue llamativo que, en pacientes con epilepsia sin síntomas de demencia, la señal PET relacionada con tau apareciera de forma más clara de lo esperado», y añadió: «Conviene observar si la PET de tau podría utilizarse en el futuro como herramienta para evaluar el riesgo de demencia y los cambios neurodegenerativos en pacientes con epilepsia».

El profesor Joo Geon (Neurología) señaló: «Tiene gran relevancia que hayamos confirmado, mediante imágenes cerebrales y análisis de sangre en pacientes reales, que la epilepsia va más allá de ser un simple trastorno de crisis y se vincula con cambios en proteínas cerebrales y, más aún, con el envejecimiento sistémico».

El equipo consideró que estos resultados aportan pistas para utilizar la PET de tau o los análisis de sangre en la investigación sobre la salud cerebral de pacientes con epilepsia. No obstante, subrayó que aún no es el momento de aplicar estas pruebas de forma inmediata en la práctica clínica cotidiana de los pacientes con epilepsia. Los tratamientos anti-tau en desarrollo dirigidos al alzhéimer, asimismo, se plantean por ahora como posibles dianas terapéuticas que merecen estudiarse para ver si podrían aplicarse también a la epilepsia. El equipo también mencionó que tener epilepsia no significa que vaya a derivar directamente en enfermedad de Alzheimer. Para aclarar la relación causal exacta, explicaron, se necesitan estudios de seguimiento a gran escala y a largo plazo con la participación conjunta de varios hospitales.

De cara al futuro, se requieren estudios de seguimiento para confirmar si estas señales de tau se asocian a largo plazo con el deterioro cognitivo o con el riesgo de demencia.