Résistance aux médicaments anticancéreux... Nouvelle cible pour le cancer du sein triple négatif

Parmi les cancers du sein, le « cancer du sein triple négatif (TNBC) » est particulièrement difficile à traiter. Il n'a pas de récepteurs hormonaux (HR) tels que les œstrogènes et la progestérone, ni de récepteurs HER2, ce qui rend difficile l'application des thérapies ciblées utilisées pour d'autres cancers du sein. La vitesse de croissance des cellules cancéreuses est également rapide. Même si le traitement semble efficace au début, il n'est pas rare qu'il récidive et devienne plus fort.

Une nouvelle cible prometteuse capable de perturber simultanément la « résistance au traitement » de ce TNBC attire l'attention. L'équipe de recherche du Hollings Cancer Center de l'Université Médicale de Caroline du Sud (Medical University of South Carolina, MUSC) a développé un anticorps monoclonal humanisé ciblant le « SFRP2 (protéine 2 apparentée à Frizzled sécrétée) » et a rapporté des résultats précliniques montrant qu'il inhibe la croissance tumorale et les métastases tout en revitalisant la réponse immunitaire. Les résultats de l'étude ont été publiés dans le dernier numéro de la revue internationale ≪Breast Cancer Research≫.

Réduction des métastases pulmonaires, inhibition de la croissance tumorale... Les cellules résistantes subissent également une « mort cellulaire »

Le SFRP2 est décrit comme un « facilitateur » qui crée un environnement favorable à la survie des tumeurs. Il favorise l'angiogenèse, ouvrant des voies d'approvisionnement en nutriments pour la tumeur, inhibe l'apoptose des cellules cancéreuses pour qu'elles ne meurent pas facilement, et modifie l'environnement tumoral pour fatiguer les cellules immunitaires (épuisement immunitaire). L'article présente que le SFRP2 se lie au récepteur FZD5 (Frizzled-5) pour activer des voies de signalisation impliquées dans la croissance et la migration tumorale.

En analysant les tissus TNBC humains par immunohistochimie multiple, l'équipe de recherche a observé que le SFRP2 était largement présent non seulement dans les cellules cancéreuses (87 %), mais aussi dans les macrophages associés aux tumeurs (90 %) et les lymphocytes infiltrants les tumeurs (96 %). Cela signifie qu'il ne s'agit pas d'une cible visant uniquement la « masse tumorale », mais d'un indice capable de perturber également l'environnement immunitaire autour de la tumeur.

Les macrophages associés aux tumeurs se divisent en deux grandes tendances. D'un côté, ceux qui activent le système immunitaire pour attaquer le cancer (M1) et de l'autre, ceux qui suppriment la réponse immunitaire et aident à la croissance tumorale (M2). Dans le TNBC, les macrophages ont tendance à pencher vers le côté M2, mais lorsque l'anticorps SFRP2 de l'équipe de recherche a été administré, il a été confirmé que les macrophages sécrétaient plus d'interféron-gamma (IFN-γ) et revenaient vers un profil M1.

Les résultats des modèles animaux sont également remarquables. L'équipe de recherche a rapporté qu'en administrant l'anticorps dans un modèle préclinique de TNBC (E0771.LMB, PY8119), le nombre de nodules métastatiques pulmonaires a diminué de manière significative. Dans un modèle de greffe de lignées cellulaires TNBC humaines (MDA-MB-231), la croissance tumorale a été inhibée de 61 %. Surtout, des possibilités ont été présentées même pour le problème courant de la « résistance aux médicaments anticancéreux » en clinique. Les résultats ont montré que cet anticorps induisait l'apoptose dans les cellules MDA-MB-231 devenues résistantes à la « doxorubicine », couramment utilisée dans le TNBC.

Selon l'équipe de recherche, l'anticorps s'est accumulé de manière plus sélective dans les tissus tumoraux et s'est relativement moins distribué dans les organes normaux. Contrairement à la chimiothérapie traditionnelle qui frappe tout le corps, plus la précision ciblée est élevée, plus il y a de chances de réduire le fardeau des effets secondaires.

Peut-on attraper deux lièvres à la fois avec « thérapie ciblée + reprogrammation immunitaire » ?

La signification de cette recherche ne se limite pas à un seul effet. En ciblant le SFRP2, on peut simultanément viser à inhiber la croissance et les métastases tumorales, à atténuer l'environnement immunosuppresseur et à contourner la résistance au traitement. Bien que les options se soient élargies dans le traitement du TNBC avec des immunothérapies ou des conjugués anticorps-médicaments (ADC), le mur de la récidive et de la résistance reste encore élevé.

Cependant, l'étape actuelle est celle de la préclinique avant d'entrer dans des essais cliniques sur des humains. Il y a de nombreux obstacles à surmonter, tels que la sécurité, la posologie appropriée et les stratégies de combinaison.

Selon l'équipe de recherche, cet anticorps a été transféré à l'entreprise biopharmaceutique américaine « Innova Therapeutics », et des efforts sont en cours pour sécuriser des fonds et préparer des essais cliniques pour le premier essai sur l'homme. De plus, le programme de développement d'anticorps ciblant le SFRP2 (nom de projet IVT-8086) a reçu des désignations de maladie pédiatrique rare (Rare Pediatric Disease) et de médicament orphelin (Orphan Drug Designation) de la part de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis en rapport avec les indications de l'ostéosarcome pédiatrique. Ces « désignations » ne signifient pas nécessairement qu'elles seront immédiatement utilisées pour traiter les patients, mais elles servent d'incitatif au développement pour soutenir l'entrée en clinique.

*Source de l'article : Anticorps monoclonal médié par la protéine 2 apparentée à Frizzled sécrétée reprogramme les macrophages associés aux tumeurs pour supprimer le cancer du sein triple négatif. Breast Cancer Research, 2025; 27 (1) DOI: 10.1186/s13058-025-02176-6.