アトピー性皮膚炎の患者の皮膚は、なぜ乾燥しやすく、わずかな刺激にも敏感になるのか。
韓国の研究チームが、皮膚バリアを守る中核タンパク質「フィラグリン（filaggrin）」が減少する新たな経路を突き止めた。
乙支大学臨床病理学科のキム・インシク教授の研究チームは25日、SFPQとS100A8という2つのタンパク質が結合すると、フィラグリンが減少して皮膚バリアが弱まる過程を解明したと発表した。
研究成果は7月23日、国際学術誌 〈細胞コミュニケーションおよびシグナル伝達（Cell Communication and Signaling）〉にオンライン掲載された。キム・グニョン氏、ホン・ユジン氏が共同筆頭著者を務め、キム・インシク教授と、円光大学のイ・ジスク教授が責任著者として参加した。
今回の成果により、キム教授チームは生物学研究情報センター（BRIC）の「韓国を輝かせた人々（ハンビッサ）」にも選ばれた。
皮膚のうるおいを守る「フィラグリン」…アトピーではなぜ減るのか
フィラグリンは、皮膚の最も外側にある角質層を強固にするタンパク質である。皮膚内の水分が過度に失われるのを防ぎ、外部の刺激物質が皮膚内へ容易に侵入しないよう助ける。
アトピー性皮膚炎の患者では、フィラグリンが不足しているケースが多い。一部ではフィラグリンを作るFLG遺伝子に異常があるが、こうした変異がない患者でもフィラグリンは減少する。炎症など別の要因が影響していることを意味する。
研究チームはここで、SFPQというタンパク質の動きに注目した。通常は細胞核内に主にとどまるSFPQが、アトピー性皮膚炎では核の外へ出て細胞質へ移動していた。細胞質に出たSFPQは、炎症に関連するタンパク質S100A8と結合した。こうして形成されたのが「SFPQ/S100A8複合体」である。
患者の皮膚細胞と組織、アトピーに似た皮膚炎を起こしたマウスを解析したところ、この複合体が多いほどフィラグリンは減少し、皮膚炎は重い傾向を示した。
既存のフィラグリンは早く分解し、新規産生量も減らす
SFPQ/S100A8複合体がフィラグリンを減らす方法は2つだった。
まず、すでに作られたフィラグリンと直接結合し、分解を促進した。この際に働いたのが「選択的オートファジー」である。細胞が特定のタンパク質を選んで除去する、一種の整理過程だ。
新たなフィラグリンが作られる過程も妨げた。複合体が細胞内のJNKシグナルを活性化すると、フィラグリン産生が減少した。既存のフィラグリンはより早く失われ、新たに作られる量まで減ったことになる。
研究チームは、SFPQが細胞核の外へ出る理由も追跡した。その結果、mTORとCRM1というタンパク質がこの移動に関与していることが分かった。
研究陣がレプトマイシンBとラパマイシンを用いてこの過程を阻害すると、SFPQとS100A8の結合が減少した。フィラグリンの減少も抑えられた。こうした変化は、アトピーに似た皮膚炎を起こしたマウスと患者の皮膚細胞で確認された。
すぐに治療薬が出るわけではない…新たな標的を見いだした段階
今回の研究は、新しいアトピー治療薬が直ちに登場することを意味するものではない。患者に治療薬を投与して有効性と安全性を検証した臨床試験ではなく、患者の皮膚細胞と組織、細胞実験と動物モデルを通じて、疾患が生じる過程を明らかにした研究だからだ。
今後、SFPQ/S100A8複合体が実際の患者の診断に活用できるほど正確な指標かどうかを確認する必要がある。この複合体の作用を阻害した場合に、アトピーを安全かつ有効に治療できるかどうかについても追加研究が求められる。
今回の研究は、皮膚バリアが崩れる過程で新たな治療標的を見いだした点に意義がある。アトピー性皮膚炎は、免疫反応の異常と皮膚バリア障害が相互に影響し合い、悪化する疾患として知られている。研究チームはその中で、フィラグリンを低下させる新たな経路を提示した。
乙支大は産学協力団を中心に推進団を立ち上げ、議政府・蘆原・大田乙支大病院と後続研究に乗り出す。
SFPQ/S100A8複合体をアトピー性皮膚炎の診断や治療に活用できるかを検討し、ほかのアレルギー疾患へも研究範囲を広げる計画だ。
キム・インシク教授は「今回の研究は、アトピー性皮膚炎で皮膚バリアが弱まる新たな機序を解明し、診断と治療のための新しい標的を提示した点に意義があります」と述べた上で、「乙支大学病院と国内外の研究陣が協力し、実際の患者の診断と治療に活用できるよう後続研究を続けていきます」と語った。
