Di sekitar sel kanker, ada sel imun yang menyerang kanker, tetapi ada pula sel imun yang justru membentuk lingkungan yang menguntungkan bagi kelangsungan hidup kanker. Tim peneliti di Korea Selatan memastikan bahwa kekuatan serangan terhadap kanker dapat sangat berbeda bergantung pada sel imun mana yang lebih dulu tiba di tumor.
Fokus penelitian ini adalah glioblastoma, tumor otak ganas yang sulit diobati dan kerap kambuh. Ketika sel pembunuh alami (natural killer/NK) yang menyerang sel kanker secara langsung lebih dulu mencapai tumor, respons antikanker menguat. Sebaliknya, ketika mikroglia—sel imun yang secara alami ada di otak—lebih dulu menetap, serangan sel NK melemah.
Tim Prof. Baek Sun-ha dari Departemen Bedah Saraf Rumah Sakit Universitas Nasional Seoul (Dr. Kim Yo-na) dan tim Prof. Park Sung-soo dari Departemen Teknik Mesin Universitas Sungkyunkwan (Dr. Han Seok-gyu) pada tanggal 30 mengumumkan, mereka mengonfirmasi temuan tersebut setelah mengembangkan perangkat eksperimen yang dapat mengatur urutan masuknya sel imun ke tumor.
Sel yang dimasukkan sama, tetapi hasil berubah saat ‘urutan kedatangan’ diubah
Glioblastoma adalah tumor ganas yang muncul di otak, tumbuh cepat, dan memiliki karakter menyebar ke jaringan otak di sekitarnya. Meski menjalani operasi, radioterapi, dan kemoterapi, kekambuhan yang sering membuat penanganannya sulit.
Salah satu faktor yang mempersulit terapi adalah lingkungan imun di sekitar kanker. Mikroglia biasanya membersihkan sel yang rusak atau benda asing di otak. Namun, di sekitar glioblastoma, mikroglia juga dapat berperan membentuk lingkungan yang menguntungkan bagi kelangsungan hidup sel kanker. Sementara itu, sel NK mencari dan menyerang sel kanker atau sel yang terinfeksi virus.
Para peneliti menelaah apakah urutan pertemuan kedua sel imun ini dengan sel kanker dapat mengubah respons tumor.
Dengan metode kultur sel konvensional, sulit mengatur secara bebas waktu kedatangan sel ke tumor. Oleh karena itu, tim peneliti membuat perangkat mikrofluida yang memungkinkan memasukkan sel yang diinginkan melalui beberapa jalur, sesuai urutan yang telah ditetapkan.
Dengan perangkat ini, mereka membentuk jaringan tumor otak buatan 3 dimensi berbentuk bola berdiameter sekitar 400㎛. Rasio sel kanker, mikroglia, dan sel NK dijaga tetap sama. Yang diubah hanya urutan kedatangannya ke tumor.
Hasilnya jelas. Ketika mikroglia masuk lebih dulu, sinyal ‘STAT3’—yang terlibat dalam melindungi sel kanker dan menekan respons imun—menjadi aktif. Sel NK yang datang kemudian tidak dapat menembus bagian dalam tumor dengan baik. Kemampuan membunuh sel kanker juga menurun.
Saat urutannya dibalik, responsnya pun berubah. Ketika sel NK tiba lebih dulu, gen-gen yang terkait dengan serangan terhadap sel kanker bergerak aktif. Meski jenis dan jumlah sel yang dimasukkan sama dan hanya urutan kedatangan yang diubah, lingkungan imun tumor menjadi berbeda.
Perbedaan juga terlihat pada sel tumor pasien dengan masa hidup berbeda
Pada sel tumor yang diperoleh dari pasien nyata, perbedaan serupa juga muncul.
Tim membandingkan sel tumor dari pasien yang bertahan hidup lebih dari 10 tahun dengan sel tumor dari pasien yang masa hidupnya relatif lebih pendek. Sel tumor dari pasien dengan masa hidup lebih pendek berkembang biak lebih baik ketika bersama mikroglia, dan lebih kuat bertahan terhadap serangan sel NK.
Mereka juga menganalisis gen mana yang terlibat dalam perbedaan ini. Salah satu yang menonjol adalah ‘IL12A’. IL12A adalah gen yang membentuk salah satu komponen ‘interleukin-12 (IL-12)’, protein yang membantu aktivitas antikanker sel imun. Ketika sel NK masuk ke tumor lebih dulu, ekspresi gen ini meningkat secara mencolok.
Dari analisis sekitar 338.000 sel dari 27 pasien glioblastoma, IL12A hanya teramati pada 2 dari 27 pasien. Di antara seluruh sel, proporsinya juga hanya 0,45%. Ini menunjukkan bahwa sinyal aktivasi imun tersebut sebagian besar tertekan di dalam glioblastoma.
Pola yang sama juga terlihat pada data pasien berskala besar. Semakin tinggi ekspresi IL12A pada pasien, semakin panjang masa hidupnya secara bermakna.
Tim peneliti menyoroti kemungkinan IL12A menjadi indikator kandidat untuk menilai status imun glioblastoma dan prognosis pasien.
Bisakah ‘tameng pertahanan imun’ yang dibentuk kanker dilonggarkan dengan obat?
Lalu, apakah lingkungan imun yang melindungi kanker dapat dipulihkan meski mikroglia sudah lebih dulu menetap?
Tim peneliti memberikan WP1066, obat yang menghambat sinyal STAT3 yang berperan dalam penekanan imun, bersama temozolomide, kemoterapi standar untuk glioblastoma.
Hasilnya, ekspresi dan sekresi IL12A yang sebelumnya tertekan akibat mikroglia kembali meningkat. Sel NK juga menembus lebih dalam ke bagian dalam tumor, dan efek mematikan sel kanker pun membesar.
Temuan ini menunjukkan kemungkinan bahwa efek terapi dapat ditingkatkan bila tidak hanya menyerang sel kanker secara langsung, tetapi juga mengubah lingkungan penekanan imun di sekitar kanker.
Namun, efektivitas terapi pada pasien nyata belum dikonfirmasi. Studi ini menggunakan tumor otak buatan 3 dimensi yang dibuat dari sel, sel tumor yang diperoleh dari pasien, serta data pasien yang sudah ada. Apakah kombinasi WP1066 dan temozolomide benar-benar meningkatkan efek terapi atau memperpanjang masa hidup harus dipastikan melalui uji klinis.
Perangkat yang dikembangkan tim peneliti juga belum pada tahap dapat langsung digunakan sebagai pemeriksaan untuk menentukan terapi pasien. Meski demikian, perangkat ini menunjukkan potensi sebagai alat riset untuk mereplikasi lingkungan imun tumor yang berbeda pada tiap pasien di laboratorium dan menilai respons terapi.
Prof. Baek Sun-ha mengatakan, “Melalui penelitian ini, kami membuktikan bahwa lingkungan imun glioblastoma tidak bersifat tetap, melainkan berubah secara dinamis tergantung urutan pertemuan sel kanker dan sel imun,” seraya menambahkan, “Platform yang dapat mereplikasi prognosis pasien ini akan menjadi terobosan penting untuk memprediksi lebih awal respons terapi pada pasien tumor otak yang sulit diobati dan menyusun strategi imunoterapi yang dipersonalisasi.”
Penelitian ini dilakukan dengan dukungan Kementerian Sains dan TIK serta National Research Foundation of Korea, dan hasilnya dipublikasikan di jurnal internasional 《Neuro-Oncology》.
