Alrededor de las células cancerosas conviven células inmunitarias que combaten el tumor y otras que, por el contrario, crean un entorno favorable para su supervivencia. Un equipo de investigación de Corea del Sur ha comprobado que la capacidad de ataque contra el cáncer puede variar de forma notable en función de qué células inmunitarias lleguen primero al tumor.
El estudio se centra en el glioblastoma, un tumor cerebral maligno difícil de tratar y con recaídas frecuentes. Cuando las células asesinas naturales (células NK), que atacan directamente a las células cancerosas, llegaron primero al tumor, la respuesta antitumoral se intensificó. En cambio, cuando se asentaron antes las microglías —células inmunitarias presentes de forma natural en el cerebro—, el ataque de las NK se debilitó.
El equipo del profesor Baek Sun-ha, del Departamento de Neurocirugía del Hospital Universitario Nacional de Seúl (la doctora Kim Yo-na), y el equipo del profesor Park Sung-soo, del Departamento de Ingeniería Mecánica de la Universidad Sungkyunkwan (el doctor Han Seok-kyu), informaron el día 30 de que confirmaron estos resultados tras desarrollar un dispositivo experimental capaz de controlar el orden en que las células inmunitarias entran en el tumor.
Introdujeron las mismas células, pero al cambiar el “orden de llegada” el resultado fue distinto
El glioblastoma es un tumor maligno que se origina en el cerebro, crece con rapidez y tiende a extenderse al tejido cerebral circundante. Incluso con cirugía, radioterapia y quimioterapia, su tratamiento resulta complejo por las recaídas frecuentes.
Uno de los factores que dificultan el tratamiento es el entorno inmunitario que rodea al cáncer. Las microglías suelen encargarse en el cerebro de eliminar células dañadas o sustancias extrañas. Sin embargo, alrededor del glioblastoma también pueden favorecer un entorno en el que las células cancerosas sobreviven mejor. En cambio, las células NK localizan y atacan células cancerosas o células infectadas por virus.
El equipo investigó si el propio orden en que estas dos células inmunitarias se encuentran con las células cancerosas puede modificar la respuesta del tumor.
Con los métodos convencionales de cultivo celular era difícil controlar a voluntad el momento en que las células llegaban al tumor. Por ello, los investigadores crearon un dispositivo microfluídico que permite introducir las células deseadas en un orden predeterminado a través de varios canales.
En este dispositivo formaron un tejido tumoral cerebral artificial tridimensional, esférico, de unos 400㎛ de diámetro. Mantuvieron igual la proporción de células cancerosas, microglías y células NK. Lo único que cambiaron fue el orden de llegada al tumor.
El resultado fue claro. Cuando las microglías entraron primero, se activó la señal de “STAT3”, implicada en proteger a las células cancerosas y suprimir la respuesta inmunitaria. Las células NK que llegaron después no lograron penetrar adecuadamente hacia el interior del tumor. También disminuyó su capacidad para destruir células cancerosas.
Al invertir el orden, la respuesta cambió. Cuando las células NK llegaron primero, se activaron con fuerza genes relacionados con el ataque a las células cancerosas. Aunque se introdujeron células del mismo tipo y en el mismo número, el simple cambio en el orden de llegada alteró el entorno inmunitario del tumor.
Diferencias también en células tumorales de pacientes con distinta supervivencia
En células tumorales obtenidas de pacientes reales se observó una diferencia similar.
Compararon células tumorales de un paciente que sobrevivió más de 10 años con las de un paciente cuya supervivencia fue relativamente más corta. Las células tumorales del paciente con menor supervivencia proliferaron mejor cuando estaban junto a microglías y resistieron con mayor fuerza el ataque de las células NK.
También analizaron qué genes intervenían en estas diferencias. En ese proceso destacó “IL12A”. IL12A es un gen que produce uno de los componentes de la “interleucina-12 (IL-12)”, una proteína que ayuda a la actividad antitumoral de las células inmunitarias. Cuando las células NK entraron primero en el tumor, la expresión de este gen aumentó de forma marcada.
Al analizar unas 338.000 células de 27 pacientes con glioblastoma, IL12A solo se observó en 2 de los 27. Incluso dentro del total de células, se limitó al 0,45%. Esto muestra que, dentro del glioblastoma, esta señal de activación inmunitaria está suprimida en la mayoría de los casos.
En datos de pacientes a gran escala se observó la misma tendencia. Cuanto mayor era la expresión de IL12A, significativamente más largo era el tiempo de supervivencia.
El equipo destacó la posibilidad de que IL12A se convierta en un indicador candidato para evaluar el estado inmunitario del glioblastoma y el pronóstico del paciente.
¿Puede un fármaco deshacer el “escudo inmunitario” creado por el cáncer?
Entonces, ¿sería posible revertir el entorno inmunitario que protege al cáncer incluso después de que las microglías se hayan asentado primero?
Los investigadores administraron conjuntamente el fármaco WP1066, que bloquea la señal STAT3 implicada en la inmunosupresión, y temozolomida, el quimioterápico estándar para el glioblastoma.
Con ello, volvió a aumentar la expresión y la secreción de IL12A, que habían quedado suprimidas por las microglías. Las células NK también penetraron más profundamente en el interior del tumor y se incrementó el efecto de muerte de las células cancerosas.
El hallazgo sugiere que, si no solo se ataca directamente a las células cancerosas, sino que también se modifica el entorno inmunosupresor que las rodea, podría aumentarse la eficacia del tratamiento.
No obstante, el efecto terapéutico no se ha confirmado en pacientes reales. Este estudio utilizó un tumor cerebral artificial tridimensional creado con células, células tumorales obtenidas de pacientes y datos previos de pacientes. Si la combinación de WP1066 y temozolomida mejora el efecto terapéutico real o prolonga la supervivencia deberá confirmarse en ensayos clínicos.
El dispositivo desarrollado por el equipo tampoco está aún en una fase en la que pueda utilizarse de inmediato como una prueba para decidir el tratamiento de un paciente. Sin embargo, plantea la posibilidad de emplearlo como herramienta de investigación para reproducir en el laboratorio el entorno inmunitario tumoral —distinto en cada paciente— y evaluar la respuesta al tratamiento.
El profesor Baek Sun-ha afirmó: “Con este estudio hemos demostrado que el entorno inmunitario del glioblastoma no es fijo, sino que cambia de forma dinámica según el orden en que se encuentran las células cancerosas y las células inmunitarias”, y añadió: “Esta plataforma, capaz de reproducir el pronóstico del paciente, será un avance clave para predecir con antelación la respuesta al tratamiento en pacientes con tumores cerebrales resistentes y para diseñar estrategias de inmunoterapia personalizadas”.
Este estudio se llevó a cabo con el apoyo del Ministerio de Ciencia y TIC y de la Fundación Nacional de Investigación de Corea, y los resultados se publicaron en la revista internacional 《Neuro-Oncology》.
