Autour des cellules cancéreuses, certaines cellules immunitaires les attaquent, tandis que d’autres, au contraire, créent un environnement favorable à la survie du cancer. Des chercheurs sud-coréens ont montré que, selon le type de cellule immunitaire qui atteint la tumeur en premier, la capacité d’attaque contre le cancer peut varier fortement.
L’étude porte sur le glioblastome, une tumeur cérébrale maligne difficile à traiter et sujette à des récidives fréquentes. Lorsque les cellules tueuses naturelles (cellules NK), qui attaquent directement les cellules cancéreuses, arrivaient les premières dans la tumeur, la réponse anticancéreuse se renforçait. À l’inverse, lorsque les microglies — des cellules immunitaires présentes naturellement dans le cerveau — s’installaient d’abord, l’attaque des cellules NK s’affaiblissait.
L’équipe du Pr Baek Sun-ha, du service de neurochirurgie du Seoul National University Hospital (SNUH), avec la Dre Kim Yo-na, et celle du Pr Park Sung-soo, du département de génie mécanique de l’Université Sungkyunkwan, avec le Dr Han Seok-gyu, ont annoncé le 30 avoir confirmé ces résultats grâce au développement d’un dispositif expérimental permettant de contrôler l’ordre d’entrée des cellules immunitaires dans la tumeur.
Mêmes cellules, mais un simple changement d’« ordre d’arrivée » modifie le résultat
Le glioblastome est la tumeur maligne primitive du cerveau la plus fréquente, caractérisée par une croissance rapide et une propagation aux tissus cérébraux voisins. Même après chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie, les récidives fréquentes rendent la prise en charge difficile.
L’un des facteurs qui compliquent le traitement tient à l’environnement immunitaire autour du cancer. Les microglies éliminent habituellement, dans le cerveau, les cellules endommagées ou les corps étrangers. Mais autour d’un glioblastome, elles peuvent aussi contribuer à créer un environnement favorable à la survie des cellules cancéreuses. À l’inverse, les cellules NK recherchent et attaquent les cellules cancéreuses ou celles infectées par des virus.
Les chercheurs ont voulu déterminer si l’ordre dans lequel ces deux types de cellules immunitaires rencontrent les cellules cancéreuses pouvait modifier la réponse de la tumeur.
Avec les méthodes classiques de culture cellulaire, il est difficile de contrôler à volonté le moment où les cellules atteignent la tumeur. Les chercheurs ont donc conçu un dispositif microfluidique permettant d’introduire, via plusieurs canaux, les cellules souhaitées dans un ordre prédéfini.
Dans ce dispositif, ils ont créé un modèle tridimensionnel de tissu tumoral cérébral, sphérique, d’environ 400 µm de diamètre. Ils ont maintenu identiques les proportions de cellules cancéreuses, de microglies et de cellules NK. Seul l’ordre d’arrivée dans la tumeur a été modifié.
Les résultats ont été sans équivoque. Lorsque les microglies entraient en premier, le signal « STAT3 », impliqué dans la protection des cellules cancéreuses et la suppression de la réponse immunitaire, s’activait fortement. Les cellules NK arrivées ensuite ne parvenaient pas à pénétrer correctement au cœur de la tumeur. Leur capacité à tuer les cellules cancéreuses diminuait également.
En inversant l’ordre, la réponse changeait aussi. Quand les cellules NK arrivaient en premier, les gènes liés à l’attaque des cellules cancéreuses s’activaient fortement. À type et nombre de cellules identiques, le simple changement de l’ordre d’arrivée a donc modifié l’environnement immunitaire de la tumeur.
Des différences aussi dans des cellules tumorales de patients aux durées de survie différentes
Des différences similaires ont été observées dans des cellules tumorales obtenues chez de vrais patients.
Les chercheurs ont comparé des cellules tumorales provenant d’un patient ayant survécu plus de 10 ans et d’un patient dont la durée de survie avait été relativement courte. Les cellules tumorales du patient à survie courte proliféraient davantage en présence de microglies et résistaient plus fortement à l’attaque des cellules NK.
Ils ont également analysé quels gènes intervenaient dans ces différences. Un gène s’est distingué : « IL12A ». IL12A est un gène qui produit un composant de « l’interleukine-12 (IL-12) », une protéine qui soutient l’activité anticancéreuse des cellules immunitaires. Lorsque les cellules NK entraient les premières dans la tumeur, l’expression de ce gène augmentait de manière marquée.
En analysant environ 338 0000 cellules issues de 27 patients atteints de glioblastome, les chercheurs ont constaté qu’IL12A n’était observé que chez 2 patients sur 27. Il ne représentait que 0,45 % de l’ensemble des cellules. Cela montre que, dans le glioblastome, ce signal d’activation immunitaire est le plus souvent réprimé.
La même tendance est apparue dans des données de patients à grande échelle. Plus l’expression d’IL12A était élevée, plus la durée de survie était significativement longue.
Les chercheurs ont souligné qu’IL12A pourrait devenir un indicateur candidat pour évaluer l’état immunitaire du glioblastome et le pronostic des patients.
Peut-on lever par un médicament le « bouclier immunitaire » créé par le cancer ?
Dès lors, est-il possible de rétablir un environnement immunitaire protecteur du cancer même après l’installation initiale des microglies ?
Les chercheurs ont administré conjointement le WP1066, un médicament qui bloque le signal STAT3 impliqué dans l’immunosuppression, et le témozolomide, chimiothérapie standard du glioblastome.
Ils ont alors observé une nouvelle augmentation de l’expression et de la sécrétion d’IL12A, qui avaient été inhibées par les microglies. Les cellules NK ont aussi pénétré plus profondément au cœur de la tumeur, et l’effet de destruction des cellules cancéreuses s’est accru.
Ces résultats suggèrent qu’en ne se limitant pas à attaquer directement les cellules cancéreuses, mais en modifiant aussi l’environnement immunosuppresseur autour de la tumeur, il pourrait être possible d’améliorer l’efficacité du traitement.
Toutefois, l’efficacité thérapeutique n’a pas été confirmée chez des patients. Cette étude s’est appuyée sur une tumeur cérébrale artificielle tridimensionnelle créée à partir de cellules, sur des cellules tumorales obtenues chez des patients, ainsi que sur des données cliniques existantes. Il faudra des essais cliniques pour vérifier si l’association WP1066-témozolomide améliore l’efficacité réelle du traitement ou prolonge la survie.
Le dispositif développé par les chercheurs n'est pas encore à un stade permettant son utilisation clinique permettant de décider d’un traitement pour un patient. Il ouvre néanmoins la possibilité de l’utiliser comme outil de recherche pour reproduire en laboratoire l’environnement immunitaire tumoral, différent selon les patients, et examiner la réponse aux traitements
Le Pr Baek Sun-ha a déclaré : « Cette étude démontre que l’environnement immunitaire du glioblastome n’est pas figé, mais qu’il évolue de manière dynamique selon l’ordre dans lequel les cellules cancéreuses et les cellules immunitaires se rencontrent », avant d’ajouter : « Cette plateforme, capable de reproduire le pronostic des patients, pourrait constituer une avancée majeure pour prédire à l’avance la réponse au traitement chez les patients atteints de tumeurs cérébrales réfractaires et élaborer des stratégies d’immunothérapie personnalisées. »
Cette étude a été menée avec le soutien du ministère des Sciences et des TIC et de la Fondation nationale de la recherche de Corée, et ses résultats ont été publiés dans la revue internationale 《Neuro-Oncology》.
