がん細胞の周囲には、がんを攻撃する免疫細胞がいる一方で、がんが生き残りやすい環境をつくる免疫細胞もあります。韓国の研究チームは、どの免疫細胞が腫瘍に先に到達するかによって、がんを攻撃する力が大きく変わり得ることを確認しました。
研究対象は、治療が難しく再発が多い悪性脳腫瘍の膠芽腫です。がん細胞を直接攻撃するナチュラルキラー細胞（NK細胞）が先に腫瘍へ到達した場合、抗がん反応が強まりました。これに対し、脳にもともと存在する免疫細胞であるミクログリアが先に定着すると、NK細胞の攻撃は弱まりました。
ソウル大学病院脳神経外科のペク・ソンハ教授チーム（キム・ヨナ博士）と、成均館大学機械工学部のパク・ソンス教授チーム（ハン・ソッキュ博士）は、免疫細胞が腫瘍に入る順序を調整できる実験装置を開発し、こうした結果を確認したと30日、発表しました。
同じ細胞でも「到達順」で結果が変わる
膠芽腫は脳に生じる悪性腫瘍で、増殖が速く、周囲の脳組織へ広がる性質があります。手術、放射線治療、抗がん治療を受けても再発が多く、治療が難しいとされています。
治療を難しくする要因の一つが、がん周囲の免疫環境です。ミクログリアは通常、脳内で損傷した細胞や異物を処理します。しかし膠芽腫の周囲では、がん細胞が生き残りやすい環境をつくる方向に働くこともあります。一方、NK細胞はがん細胞やウイルス感染細胞を見つけて攻撃します。
研究チームは、この2種類の免疫細胞ががん細胞と出会う順序そのものが、腫瘍の反応を変え得るのかを検証しました。
従来の細胞培養法では、細胞が腫瘍に到達するタイミングを任意に調整するのが困難でした。そこで研究チームは、複数の流路を通じて、狙った細胞を決められた順序で投入できるマイクロ流体デバイスを作製しました。
この装置内で、直径約400㎛の球状の3次元人工脳腫瘍組織を形成しました。がん細胞、ミクログリア、NK細胞の比率は同じに保ちました。変えたのは、腫瘍に到達する順序だけでした。
結果は明確でした。ミクログリアが先に入ると、がん細胞を保護し免疫反応を抑え込むことに関与する「STAT3」シグナルが活性化しました。後から到着したNK細胞は腫瘍の内部へ十分に入り込めませんでした。がん細胞を殺す力も低下しました。
順序を逆にすると反応も変わりました。NK細胞が先に到達した場合は、がん細胞攻撃に関連する遺伝子が活発に働きました。同じ種類・同じ数の細胞を入れ、到達順だけを変えただけでも、腫瘍の免疫環境が変化したのです。
生存期間が異なる患者の腫瘍細胞でも差
実際の患者から得た腫瘍細胞でも、同様の差が見られました。
10年以上生存した患者と、生存期間が相対的に短かった患者の腫瘍細胞を比較しました。生存期間が短かった患者の腫瘍細胞は、ミクログリアと共存するとより増殖しやすく、NK細胞の攻撃にもより強く耐えました。
どの遺伝子がこうした差に関与するのかも解析しました。この過程で目立ったのが「IL12A」です。IL12Aは、免疫細胞の抗がん活動を助けるタンパク質「インターロイキン12（IL-12）」の構成要素をつくる遺伝子です。NK細胞が先に腫瘍へ入ったとき、この遺伝子の発現が顕著に増えました。
膠芽腫患者27人の細胞約33万8000個を解析した結果、IL12Aは27人中2人でのみ観察されました。全細胞のうちでも0.45%にとどまりました。膠芽腫の中では、この免疫活性シグナルが大半で抑え込まれていることを示します。
大規模な患者データでも同じ傾向が確認されました。IL12Aの発現が高い患者ほど、生存期間が有意に長かったのです。
研究チームは、IL12Aが膠芽腫の免疫状態や患者予後を評価する候補指標となる可能性に注目しました。
がんがつくる「免疫の防御膜」を薬で解除できるか
では、ミクログリアが先に定着した後でも、がんを守る免疫環境を元に戻せるのでしょうか。
研究チームは、免疫抑制に関与するSTAT3シグナルを阻害する薬剤WP1066と、膠芽腫の標準抗がん剤であるテモゾロミドを併用投与しました。
すると、ミクログリアによって抑えられていたIL12Aの発現と分泌が再び増えました。NK細胞も腫瘍の内部へより深く浸潤し、がん細胞の死滅効果も高まりました。
がん細胞を直接攻撃するだけでなく、がん周囲の免疫抑制環境まで同時に変えることで、治療効果を高められる可能性を示した形です。
ただし、実際の患者で治療効果が確認されたわけではありません。今回の研究は、細胞で作製した3次元人工脳腫瘍と患者由来の腫瘍細胞、既存の患者データを用いました。WP1066とテモゾロミドの併用が実際の治療効果や生存期間を高めるかどうかは、臨床試験で確認する必要があります。
研究チームが開発した装置も、直ちに患者の治療法を決める検査として使える段階ではありません。ただ、患者ごとに異なる腫瘍の免疫環境を実験室で再現し、治療反応を調べる研究ツールとして活用できる可能性を示しました。
ペク・ソンハ教授は「今回の研究を通じて、膠芽腫の免疫環境は固定されたものではなく、がん細胞と免疫細胞が出会う順序によって動的に変化することを実証しました」と述べました。その上で「患者の予後を再現できるこのプラットフォームは、難治性脳腫瘍患者の治療反応を事前に予測し、個別化免疫治療戦略を立てるうえで重要な突破口になるでしょう」と語りました。
今回の研究は科学技術情報通信部と韓国研究財団の支援を受けて実施され、研究結果は国際学術誌 《ニューロオンコロジー（Neuro-Oncology）》 に掲載されました。
