肿瘤周围既有直接攻击癌细胞的免疫细胞，也有可能反过来为癌细胞生存“铺路”的免疫细胞。韩国研究团队证实，哪一类免疫细胞先抵达肿瘤，可能会显著改变免疫系统对癌细胞的攻击强度。
研究聚焦治疗困难、复发频繁的恶性脑肿瘤——胶质母细胞瘤。结果显示，当直接杀伤癌细胞的自然杀伤细胞（NK细胞）先进入肿瘤时，抗肿瘤反应更强；相反，若脑内常驻免疫细胞——小胶质细胞先行占位，随后进入的NK细胞攻击能力会减弱。
首尔大学医院神经外科白善河教授团队（金曜娜博士）与成均馆大学机械工程系朴成洙教授团队（韩锡圭博士）30日介绍，他们开发了一套可调控免疫细胞进入肿瘤先后顺序的实验装置，并据此确认了上述结果。
同样的细胞，“到达顺序”不同，结果随之改变
胶质母细胞瘤发生在脑部，生长迅速，并可向周围脑组织扩散。即便接受手术、放射治疗和化疗，仍因复发频繁而治疗棘手。
造成治疗困难的因素之一，是肿瘤周围的免疫环境。小胶质细胞平时在脑内负责清除受损细胞或异物，但在胶质母细胞瘤周围也可能改变作用方式，营造有利于癌细胞存活的环境。与之相比，NK细胞能够识别并攻击癌细胞或病毒感染细胞。
研究团队重点检验的是：这两类免疫细胞与癌细胞相遇的先后顺序本身，是否会改变肿瘤的反应。
在既有细胞培养方法下，研究人员难以自由控制细胞抵达肿瘤的时间点。为此，团队制作了微流控装置，可通过多条通道按既定顺序加入指定细胞。
研究人员在该装置中构建了直径约400㎛、呈球形的三维人工脑肿瘤组织，并保持癌细胞、小胶质细胞与NK细胞的比例一致，唯一变量是它们到达肿瘤的顺序。
结果显示，当小胶质细胞先进入时，与保护癌细胞并抑制免疫反应相关的“STAT3”信号更为活跃。随后到达的NK细胞难以充分向肿瘤内部渗入，杀伤癌细胞的能力也随之下降。
将顺序倒置后，反应随之改变：当NK细胞先到达时，与攻击癌细胞相关的基因更为活跃。也就是说，即便加入的细胞种类与数量相同，仅改变到达顺序，肿瘤的免疫环境也会发生变化。
在生存期不同患者的肿瘤细胞中也出现差异
在实际患者获得的肿瘤细胞中，研究人员也观察到类似差异。
研究团队比较了生存超过10年的患者与生存期相对较短患者的肿瘤细胞。生存期较短患者的肿瘤细胞在与小胶质细胞共存时增殖更快，对NK细胞攻击的耐受性也更强。
研究人员进一步分析了哪些基因参与造成这种差异。其中，“IL12A”受到关注。IL12A是编码“白细胞介素-12（IL-12）”组成部分的基因，而IL-12是一种可促进免疫细胞抗肿瘤活动的蛋白质。当NK细胞先进入肿瘤时，该基因的表达显著增加。
对27名胶质母细胞瘤患者约33万8000个细胞的分析显示，IL12A仅在27人中的2人身上被观察到；在全部细胞中占比也只有0.45%。这表明在胶质母细胞瘤内部，这一免疫激活信号在多数情况下受到抑制。
在大规模患者数据中也呈现相同趋势：IL12A表达越高的患者，生存期显著更长。
研究团队认为，IL12A有望成为评估胶质母细胞瘤免疫状态及患者预后的候选指标。
能否用药物解除癌症构筑的“免疫防护墙”
那么，在小胶质细胞先行占位之后，是否仍能逆转这种保护癌细胞的免疫环境？
研究团队联合使用了可阻断参与免疫抑制的STAT3信号的药物WP1066，以及胶质母细胞瘤的标准化疗药物替莫唑胺。
结果显示，因小胶质细胞而被抑制的IL12A表达与分泌再次增加。NK细胞也更深入地渗入肿瘤内部，诱导癌细胞死亡的效果随之增强。
这提示，治疗不必仅停留在直接攻击癌细胞层面；若能同时改变肿瘤周围的免疫抑制环境，或可提升疗效。
不过，上述疗效尚未在真实患者中得到验证。本研究使用了细胞构建的三维人工脑肿瘤、患者来源的肿瘤细胞以及既有患者数据。WP1066与替莫唑胺联用是否能在临床上提升实际疗效或延长生存期，仍需通过临床试验确认。
研究团队开发的装置也尚未达到可立即用于决定患者治疗方案的检测阶段。但研究人员指出，该装置有望作为研究工具，在实验室中重现不同患者肿瘤的免疫环境并观察治疗反应。
白善河教授说：“本研究证明，胶质母细胞瘤的免疫环境并非固定不变，而是会随着癌细胞与免疫细胞相遇的先后顺序而动态变化。”他表示：“这一能够再现患者预后的平台，有望成为提前预测难治性脑肿瘤患者治疗反应、制定个体化免疫治疗策略的重要突破口。”
本研究在韩国科学技术信息通信部与韩国研究财团的支持下开展，研究结果已发表于国际学术期刊《《神经肿瘤学》（Neuro-Oncology）》。
