Terapi obesitas generasi berikutnya dari Eli Lilly, “retatrutide”, menurunkan berat badan hingga 22,6% dalam uji klinis fase 3. Namun, manfaat pencegahan penyakit kardiovaskular yang sempat diharapkan belum terbukti tegas. Meski berat badan, lipid darah, dan penanda inflamasi membaik, kejadian kardiovaskular utama seperti infark miokard dan stroke tidak turun secara bermakna secara statistik.
Lilly pada tanggal 23 (waktu setempat) mengumumkan uji klinis fase 3 “TRIUMPH-2” dan “TRIUMPH-3”, yang mengevaluasi retatrutide pada pasien obesitas dan kelebihan berat badan, telah memenuhi target penilaian utama terkait penurunan berat badan.
Retatrutide adalah injeksi subkutan sekali seminggu yang belum mendapatkan persetujuan. Obat ini secara bersamaan mengaktifkan tiga reseptor hormon: glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), glucagon-like peptide-1 (GLP-1), dan glukagon. Ini merupakan “agen triple-agonist” yang dirancang untuk mengatur nafsu makan dan kadar gula darah melalui aksi pada reseptor GLP-1 dan GIP, serta meningkatkan pengeluaran energi dan fungsi metabolik dengan menambahkan aksi pada reseptor glukagon.
Dalam TRIUMPH-2 yang melibatkan 1.152 pasien obesitas atau kelebihan berat badan dengan diabetes tipe 2, berat badan pada kelompok dosis 12 mg turun rata-rata 20,8% selama 80 minggu, sedangkan kelompok plasebo turun 4,0%.
Hemoglobin terglikasi (HbA1c) turun rata-rata 1,4–1,6 poin persentase tergantung dosis. Secara umum, pasien obesitas dengan diabetes tipe 2 cenderung mengalami penurunan berat badan yang lebih kecil dibanding pasien tanpa diabetes.
Pada TRIUMPH-3 yang melibatkan 1.949 pasien dengan obesitas berat dan penyakit kardiovaskular yang sudah ada, berat badan pada kelompok dosis 12 mg turun rata-rata 22,6% selama 80 minggu, sementara kelompok plasebo turun 3,2%.
Efek pencegahan penyakit kardiovaskular masih belum jelas. Kejadian kardiovaskular utama (MACE-5)—gabungan kematian kardiovaskular, infark miokard, stroke, gagal jantung, dan revaskularisasi arteri koroner—terjadi 44 kasus pada kelompok retatrutide 9 mg dan 12 mg, serta 52 kasus pada kelompok plasebo.
Meski jumlah kejadian cenderung lebih sedikit pada kelompok retatrutide, perbedaannya tidak mencapai signifikansi statistik. Lilly menjelaskan bahwa kejadian kardiovaskular pada kedua kelompok muncul lebih sedikit dari perkiraan sehingga sulit memastikan perbedaan efek terapi.
Namun, indikator yang terkait dengan risiko kardiovaskular seperti lipid darah dan inflamasi membaik. Pada kelompok dosis 12 mg di TRIUMPH-3, trigliserida turun rata-rata 37%, kolesterol selain high-density lipoprotein (HDL) turun 16,5%, dan high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP)—yang menunjukkan tingkat inflamasi sistemik—turun 51,2%. Efek samping yang umum adalah gejala gastrointestinal seperti mual, diare, dan konstipasi. Proporsi pasien yang menghentikan terapi karena efek samping adalah 7,7% pada kelompok 12 mg di TRIUMPH-2 dan 13,5% pada kelompok 12 mg di TRIUMPH-3.
Berdasarkan hasil uji klinis ini, Lilly tengah menyiapkan pengajuan persetujuan global untuk retatrutide sebagai terapi obesitas, nyeri osteoartritis lutut, dan obstructive sleep apnea. Perusahaan berencana mengajukan Biologics License Application (BLA) ke Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) pada kuartal I 2027.
