Des amas de protéines toxiques responsables de la maladie d’Alzheimer — autrement dit la pathologie (病理) — peuvent s’accumuler massivement dans le cerveau sans pour autant provoquer de démence. Certaines personnes présentent, à l’imagerie, des signes de pathologie d’Alzheimer tout en restant indemnes. D’autres, dont l’autopsie met en évidence une pathologie d’Alzheimer marquée, avaient conservé de leur vivant une mémoire intacte. Un paradoxe de longue date pour les médecins.
Les chercheurs ont donné un nom à ce phénomène : la « résilience cognitive » (cognitive resilience). Longtemps, ses mécanismes sont restés obscurs. La plupart des résultats provenaient d’expériences chez la souris, et les études permettant de confirmer directement ces différences dans le cerveau humain demeuraient rares.
Une équipe dirigée par la Dre Evgenia Salta, à l’Institut néerlandais des neurosciences, a récemment analysé directement des tissus cérébraux humains et identifié une piste : des « neurones immatures » situés au plus profond de l’hippocampe, centre de la mémoire.
La pathologie était là, mais la démence n’est pas venue
Le cerveau humain continue de produire de nouveaux neurones après l’âge adulte, mais de façon extrêmement rare. Avant d’atteindre leur maturité, ces cellules passent par des étapes intermédiaires ; celles qui restent incomplètement développées sont précisément les neurones immatures. Chez la souris, des expériences ont suggéré qu’ils contribuent à compenser des réseaux neuronaux endommagés, mais, dans le cerveau humain, leur existence même faisait débat.
L’équipe a obtenu, auprès de la Banque du cerveau des Pays-Bas, des tissus provenant de trois groupes. Il s’agissait d’échantillons conservés par congélation rapide post-mortem : un groupe témoin sans protéines toxiques d’Alzheimer, un groupe de patients atteints d’Alzheimer diagnostiqués comme déments de leur vivant, et un « groupe résilient sur le plan cognitif », chez qui les protéines toxiques étaient abondantes mais chez qui la démence n’est finalement jamais apparue. Dans les trois groupes, tous les donneurs avaient en moyenne plus de 80 ans.
Les chercheurs ont choisi d’extraire les noyaux cellulaires de ces tissus afin de lire les traces d’activité génétique — autrement dit, d’observer les empreintes de ce qui s’était produit dans le cerveau lorsque ces personnes étaient en vie.
Mais ces cellules étant trop rares, les méthodes classiques ne permettaient pas de les détecter. L’équipe a donc utilisé une technique d’analyse capable de lire en une fois l’activité génétique de cellules individuelles, et s’est concentrée sur la seule région où se regroupent les neurones immatures : le gyrus denté (dentate gyrus, zone interne de l’hippocampe impliquée dans la formation des souvenirs).
Le nombre était similaire, mais le comportement différait
Les analyses ont montré que, même dans des cerveaux de plus de 80 ans, des traces de neurones immatures étaient présentes dans les trois groupes.
L’équipe s’attendait à en trouver bien davantage dans le groupe résilient, mais les différences de nombre entre les trois groupes étaient faibles. L’essentiel n’était pas combien il y en avait.
Comment l’expliquer ? Dans le groupe de patients atteints d’Alzheimer, les neurones immatures présentaient une activation excessive de la réponse inflammatoire. L’inflammation est, à l’origine, un mécanisme de défense qui élimine les bactéries ou les tissus endommagés ; mais lorsqu’elle se prolonge, elle finit au contraire par léser des cellules normales. C’est ce qui semblait se produire dans ces cellules : elles envoyaient des signaux de stress et ne parvenaient plus à tenir.
Le groupe résilient, lui, se distinguait nettement. Il ne s’agissait pas de cellules en train de mourir, mais de cellules qui tenaient bon. Les signaux inflammatoires restaient bas, et les signaux permettant de stabiliser les tissus environnants tout en résistant étaient maintenus.
Même cerveau, issue différente
Le rôle de ces cellules n’était pas de « combler un vide ».
« Il ne semble pas que de nouvelles cellules remplacent des cellules mortes », estime la Dre Salta. « Il s’agirait plutôt d’un rôle d’aide au maintien des fonctions des tissus environnants. »
À pathologie identique, l’issue peut donc varier selon la manière dont le cerveau résiste. « Certains cerveaux tiennent, d’autres s’effondrent. Si nous identifions où se situe cette bifurcation, cela pourrait ouvrir une piste vers de nouveaux traitements », a-t-elle souligné.
Cette étude a été publiée le mois dernier dans la revue《Cell Stem Cell》 sous le titre « Transcriptional profiles of immature neurons in aged human hippocampus track Alzheimer's pathology and cognitive resilience ».
L’équipe a précisé que ces résultats ne démontrent pas directement la cause qui empêche la démence.
On ignore encore si les changements observés dans les neurones immatures sont la cause de la résilience, ou sa conséquence. L’analyse reposant sur des tissus congelés post-mortem, elle présente des limites pour établir une relation de causalité, et il reste aussi à élucider la manière dont ces cellules s’articulent avec les autres cellules cérébrales.
Pourquoi certains cerveaux résistent-ils jusqu’au bout ? La réponse demeure inconnue. Mais un point apparaît désormais plus clairement : l’accumulation de protéines toxiques d’Alzheimer dans le cerveau n’entraîne pas nécessairement une démence.
Même dans des cerveaux de plus de 80 ans, des traces de neurones encore à l’état immature subsistaient, et certains cerveaux maintenaient leurs fonctions jusqu’au bout avec ces cellules.
