Une équipe de chercheurs sud-coréens a mis au point une nouvelle technologie anticancéreuse capable de sélectionner et de « couper » uniquement certains interrupteurs qui déclenchent le cancer au sein des signaux complexes de la cellule.
Cette approche pourrait réduire les effets indésirables des traitements existants, liés au fait qu’ils détruisent des protéines entières, et améliorer nettement la précision thérapeutique.
L’équipe conjointe de l’université Keimyung (professeurs Kwon Taek-gyu, faculté de médecine, et Park Kwang-soo, faculté de pharmacie) et de l’université Yonsei (professeur Shin Dong-hyuk, département des sciences de la vie) a annoncé le 8 avoir développé la technologie « bioPhosTAC (bioPhosTAC) », qui permet d’éliminer de manière sélective uniquement certains signaux de phosphorylation d’une protéine ciblée.
Les résultats ont été publiés dans la revue scientifique internationale « Advanced Science » (facteur d’impact 14,1). Les docteurs Seo Seung-eon et Woo Seon-min de l’université Keimyung, ainsi que l’étudiant Choi Min-hyung de l’université Yonsei, ont participé à l’étude en tant que co-premiers auteurs.
Supprimer uniquement les « signaux erronés » qui alimentent le cancer
Les cellules croissent et se divisent via un processus appelé « phosphorylation des protéines ».
Lorsqu’un interrupteur nommé « phosphate » se fixe à une protéine, la cellule se met à fonctionner. Mais si cet interrupteur se dérègle, la cellule prolifère de manière excessive et peut évoluer vers un cancer.
Les anticancéreux existants reposaient sur une approche consistant à bloquer globalement l’action des enzymes (kinases) qui activent ces interrupteurs. Or, ces enzymes éteignaient aussi d’autres interrupteurs dans les cellules saines, et pas seulement dans les cellules cancéreuses, ce qui entraînait des effets indésirables hors cible.
Plutôt que de bloquer l’enzyme dans son ensemble, l’équipe a retenu une stratégie dite « d’induction de proximité » : amener directement, au voisinage de la protéine défectueuse, l’enzyme qui retire l’interrupteur (enzyme de déphosphorylation, phosphatase).
Un médicament à « double liaison » conçu par IA
Pour mettre en œuvre cette stratégie, les chercheurs ont développé « bioPhosTAC », une substance thérapeutique bifonctionnelle dotée de deux « mains », en s’appuyant sur une technologie de conception de protéines basée sur l’intelligence artificielle (IA).
L’une des « mains » saisit la protéine cible liée au cancer (OTUB1) et l’autre saisit l’enzyme de déphosphorylation (SHP2), rapprochant étroitement les deux protéines.
Les expériences ont montré que les inhibiteurs enzymatiques utilisés jusqu’ici (inhibiteurs de la kinase Src) réduisaient simultanément la phosphorylation de plusieurs protéines, tandis que bioPhosTAC supprimait avec précision uniquement l’interrupteur spécifique (position Y26) de la protéine visée (OTUB1), sans affecter d’autres protéines normales.
Les chercheurs ont ainsi confirmé qu’il était possible d’éteindre avec précision uniquement le « moteur de croissance » (signal Raptor·mTORC1) nécessaire à l’augmentation de la taille et à la prolifération des cellules cancéreuses.
Action limitée aux cellules cancéreuses : inhibition tumorale confirmée chez l’animal
Pour accroître la sélectivité envers les cellules cancéreuses, l’équipe a ajouté un dispositif de guidage (peptide de ciblage tumoral) capable de reconnaître une molécule de surface des cellules cancéreuses (KKLC-1), afin que le médicament pénètre de manière concentrée uniquement dans ces cellules.
L’administration de cette substance thérapeutique a induit une mort sélective des cellules cancéreuses. Les essais sur l’animal ont également démontré un effet significatif d’inhibition tumorale, la substance s’accumulant de façon sélective dans les tissus tumoraux et y manifestant une activité anticancéreuse.
Cette étude est évaluée comme proposant une nouvelle plateforme permettant de contrôler avec précision des signaux spécifiques, au-delà des technologies existantes de dégradation ciblée des protéines (TPD), qui éliminent la protéine cible elle-même.
Son atout majeur réside notamment dans une conception modulaire, qui permet d’étendre l’application à diverses protéines liées à des maladies.
Le professeur Kwon Taek-gyu, de l’université Keimyung, a expliqué : « Alors que les médicaments existants se concentraient sur la question de savoir “quelle enzyme de phosphorylation inhiber”, bioPhosTAC adopte une nouvelle approche en choisissant “quel signal de phosphorylation de quelle protéine supprimer”. » Il a ajouté : « Cette stratégie pourrait évoluer vers une approche de traitement de précision de nouvelle génération, capable d’augmenter l’efficacité thérapeutique tout en réduisant les effets indésirables. »
Les professeurs Park Kwang-soo (université Keimyung) et Shin Dong-hyuk (université Yonsei) ont ajouté : « Au-delà des technologies existantes qui éliminent la protéine elle-même, cette approche pourra être utilisée comme une plateforme de développement de nouveaux médicaments, fondée sur la médecine de précision, qui ne régule que des signaux spécifiques. »
