Une partie des aliments que nous consommons est transformée en glucose, qui circule dans le sang et se distribue dans l’ensemble de l’organisme. L’insuline agit alors comme une « clé » permettant au glucose d’entrer dans les cellules musculaires ou adipeuses et d’être utilisé comme source d’énergie. Elle contribue aussi, notamment, à stocker l’excédent de glucose dans le foie.
Lorsque la glycémie baisse, le mécanisme s’inverse. La sécrétion d’insuline diminue et le foie relargue dans le sang le glucose qu’il avait emmagasiné afin de maintenir la glycémie.
Mais dans l’« hyperinsulinisme congénital », la sécrétion d’insuline ne s’interrompt pas correctement alors même que la glycémie est déjà basse. Tandis que le glucose continue d’être consommé par les cellules, la libération de glucose par le foie dans le sang diminue, ce qui entraîne des hypoglycémies répétées. De plus, la production de corps cétoniques, carburant de substitution que le cerveau peut utiliser en situation d’urgence, est également inhibée.
En conséquence, si une hypoglycémie sévère se prolonge ou se répète, elle peut provoquer non seulement des convulsions, mais aussi des lésions cérébrales. Or, les options thérapeutiques restent limitées.
Hanmi Pharmaceutical a achevé la période d’administration clé de la phase 2 mondiale de l’« efpegaglucagon (HM15136) », un nouveau médicament à administration hebdomadaire en cours de développement pour cibler cette maladie rare.
Le 4, Hanmi Pharmaceutical a annoncé qu’elle présenterait, lors du 64e Congrès de la Société européenne d’endocrinologie pédiatrique (ESPE 2026), organisé du 8 au 10 à Marseille (France), des éléments issus de l’étude de phase 2 sur l’efpegaglucagon.
La présentation orale aura lieu le 9. L’entreprise y dévoilera les caractéristiques de base — notamment l’âge — des patients ayant participé à la phase 2, ainsi que leur état avant le début du traitement. Hanmi Pharmaceutical analyse actuellement l’ensemble des données cliniques après avoir terminé la période d’administration clé.
Insuline sécrétée en continu malgré une glycémie basse… des répétitions augmentent le risque de lésions cérébrales
L’hyperinsulinisme congénital est une maladie dans laquelle le pancréas ne parvient pas à arrêter correctement la sécrétion d’insuline malgré une baisse de la glycémie. L’insuline fait baisser la glycémie en faisant entrer le glucose sanguin dans les cellules. Si elle continue d’être sécrétée au-delà des besoins, des hypoglycémies sévères peuvent se répéter.
Le cerveau des nourrissons et des jeunes enfants est particulièrement sensible à l’apport en glucose. Si l’hypoglycémie n’est pas corrigée à temps, des convulsions ou une altération de la conscience peuvent survenir. Si ces situations se répètent, le risque de séquelles permanentes sur le système nerveux augmente.
Les options thérapeutiques sont également limitées. À ce jour, aux États-Unis, le diazoxide (diazoxide) est pratiquement le seul médicament approuvé pour traiter l’hypoglycémie liée à l’hyperinsulinisme. Il réduit la sécrétion d’insuline par le pancréas, mais la réponse varie selon les patients et, pour certaines causes génétiques, l’efficacité peut être insuffisante.
Des effets indésirables existent aussi. Une hypertrichose (pilosité excessive) et une rétention hydrique sont notamment rapportées. Chez les nourrissons et les nouveau-nés, une hypertension pulmonaire — liée à une augmentation de la pression dans les vaisseaux pulmonaires — a également été signalée.
Lorsque les médicaments ne permettent pas de contrôler suffisamment l’hypoglycémie, d’autres traitements hors indication peuvent être utilisés. Certains patients doivent même subir une chirurgie avec résection du pancréas.
Un « glucagon » conçu pour agir longtemps afin d’augmenter la glycémie
L’efpegaglucagon prévient l’hypoglycémie par un mécanisme différent de celui des traitements existants qui réduisent directement la sécrétion d’insuline. Il s’agit d’un traitement à action prolongée, conçu pour que le « glucagon », hormone qui augmente la glycémie, agisse durablement dans l’organisme.
Le glucagon agit à l’inverse de l’insuline, qui fait baisser la glycémie. Il libère dans le sang le glucose stocké dans le foie, ce qui permet de remonter une glycémie abaissée. Autrement dit, chez des patients qui sécrètent trop d’insuline, l’utilisation d’une hormone à l’effet opposé vise à réduire les hypoglycémies.
Le glucagon est utilisé depuis longtemps pour corriger rapidement une hypoglycémie sévère. Toutefois, les formulations existantes se prêtent mal à une administration prolongée. Une fois dissoutes dans l’eau, elles sont instables, peuvent former des dépôts ou obstruer les tubulures de perfusion.
Hanmi Pharmaceutical a appliqué une technologie à action prolongée et a conçu l’efpegaglucagon pour qu’il agisse durablement. Le produit est développé comme un traitement de contrôle de la glycémie par injection sous-cutanée hebdomadaire. Dans l’hyperinsulinisme congénital, l’objectif est d’en faire le premier traitement de la classe du glucagon administré une fois par semaine au monde.
Résultats intermédiaires l’an dernier sur 8 patients… 10,1 hypoglycémies par semaine → 2,8
La phase 2 mondiale de l’efpegaglucagon a été menée chez des patients atteints d’hyperinsulinisme congénital âgés de 2 ans et plus. Chez des patients présentant des épisodes d’hypoglycémie répétés malgré les traitements existants, l’efpegaglucagon a été ajouté afin d’évaluer la sécurité, la réduction des hypoglycémies, entre autres. La « pharmacocinétique », qui mesure l’absorption du médicament, sa durée de présence dans l’organisme et son élimination, a également été évaluée.
Dans les résultats intermédiaires du premier groupe de 8 patients, présentés l’an dernier lors du congrès conjoint de la Société européenne d’endocrinologie pédiatrique et de la Société européenne d’endocrinologie, la fréquence des hypoglycémies a fortement diminué.
Sur la base de l’autosurveillance glycémique capillaire réalisée 7 fois par jour, le nombre hebdomadaire d’épisodes d’hypoglycémie est passé d’une moyenne de 10,1 avant traitement à 2,8 après 8 semaines, soit une baisse de 72,3 %. Dans les données mesurées séparément par les patients à domicile, les hypoglycémies hebdomadaires ont également diminué, passant d’une moyenne de 16,0 à 3,6, soit une réduction de 77,5 %.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des symptômes gastro-intestinaux — douleurs abdominales, diarrhée, vomissements, nausées — ainsi qu’une hyperglycémie et une diminution de l’appétit. La plupart étaient légers à modérés. Parmi ces 8 patients, aucun n’a interrompu le traitement en raison d’effets indésirables et aucun décès n’a été rapporté.
Il faut toutefois tenir compte du fait qu’il s’agit de résultats intermédiaires d’une phase 2 portant sur 8 patients. Pour juger de l’efficacité et de la sécurité de l’efpegaglucagon, il faudra examiner l’ensemble des données de phase 2 ainsi que les résultats des essais ultérieurs.
Désignation « Breakthrough Therapy » par la FDA
L’efpegaglucagon a été désigné en février comme « Breakthrough Therapy » par la Food and Drug Administration (FDA) américaine. Ce dispositif prévoit un soutien renforcé de la FDA au développement et à l’examen de candidats médicaments pour des maladies graves, lorsque des données cliniques précoces laissent espérer un bénéfice supérieur aux traitements existants.
Cette désignation ne signifie pas, en soi, une autorisation de la FDA. Pour être utilisé comme traitement, le médicament devra démontrer de manière suffisante son efficacité et sa sécurité dans les essais cliniques, puis franchir l’examen d’autorisation formelle.
L’efpegaglucagon a été désigné médicament orphelin pour le traitement de l’hyperinsulinisme congénital par la FDA, l’Agence européenne des médicaments (EMA) et le ministère sud-coréen de la Sécurité des aliments et des médicaments (MFDS). La FDA l’a également désigné comme traitement pour une maladie pédiatrique rare. Auprès de l’EMA, il a aussi obtenu une désignation de médicament orphelin pour le traitement du syndrome auto-immun à l’insuline.
Lee Moon-hee, directeur de l’équipe clinique (vice-président) de Hanmi Pharmaceutical, a déclaré : « Nous avons achevé la période d’administration clé de l’essai clinique mondial de phase 2 de l’efpegaglucagon » et a ajouté : « Lors de cette présentation orale, nous prévoyons de présenter des informations sur les caractéristiques démographiques et cliniques des patients ayant participé à la phase 2 ».
