هل يمكن تجاوز مقاومة الأدوية المضادة للسرطان... ظهور هدف جديد لسرطان الثدي الثلاثي السلبي

يعتبر "سرطان الثدي الثلاثي السلبي (TNBC)" من بين أنواع سرطان الثدي الأكثر صعوبة في العلاج. حيث أنه يفتقر إلى مستقبلات الهرمونات مثل الإستروجين والبروجستيرون، وكذلك مستقبل HER2، مما يجعل من الصعب تطبيق العلاجات المستهدفة المستخدمة في أنواع سرطان الثدي الأخرى. كما أن سرعة نمو الخلايا السرطانية تكون سريعة. حتى لو بدا أن العلاج فعال في البداية، فإن هناك حالات كثيرة تتكرر فيها الإصابة وتصبح أكثر شدة.

هناك هدف جديد يلفت الانتباه يمكنه أن يهز "قوة التحمل (مقاومة العلاج)" لهذا النوع من السرطان. وقد أبلغ فريق البحث في مركز هولنجز للسرطان التابع لجامعة ساوث كارولينا الطبية (Medical University of South Carolina, MUSC) عن تطوير أجسام مضادة أحادية النسيلة موجهة نحو "SFRP2 (بروتين مرتبط بالفريزلد 2 المفرز)"، والتي تثبط نمو الأورام وانتشارها وتعيد تنشيط الاستجابة المناعية. تم نشر نتائج البحث في العدد الأخير من المجلة العلمية الدولية ≪أبحاث سرطان الثدي (Breast Cancer Research)≫.

تقليل انتشار الرئة، تثبيط نمو الأورام... حتى الخلايا المقاومة "تموت"

يتم وصف SFRP2 بأنه "مساعد" يخلق بيئة مواتية لبقاء الأورام. حيث يعزز تكوين الأوعية الدموية (angiogenesis) مما يفتح طرق التغذية للأورام، ويثبط موت الخلايا المبرمج (apoptosis) للخلايا السرطانية، مما يجعلها أقل عرضة للموت، ويغير البيئة الدقيقة للورم مما يؤدي إلى إرهاق الخلايا المناعية (إرهاق المناعة). وقد قدمت الورقة البحثية أدلة على أن SFRP2 يرتبط بمستقبل FZD5 (فريزلد-5) ويقوم بتنشيط مسارات الإشارة، مما يساهم في نمو الأورام وانتقالها.

عند تحليل أنسجة TNBC البشرية باستخدام صبغات مناعية متعددة، وجد فريق البحث أن SFRP2 لوحظ على نطاق واسع ليس فقط في الخلايا السرطانية (87%) ولكن أيضًا في البلعميات المرتبطة بالورم (90%)، والخلايا اللمفاوية المتسللة إلى الورم (96%). وهذا يعني أنه ليس هدفًا يركز فقط على "كتلة السرطان"، بل يمكنه أيضًا التأثير على البيئة المناعية المحيطة بالورم.

تنقسم البلعميات المرتبطة بالورم إلى نوعين رئيسيين. أحدهما ينشط الجهاز المناعي لمهاجمة السرطان (M1) والآخر يثبط الاستجابة المناعية ويساعد في نمو الورم (M2). في TNBC، تميل البلعميات إلى الميل نحو M2، ولكن عند معالجة الأجسام المضادة SFRP2، تم تأكيد إشارة على أن البلعميات تفرز المزيد من إنترفيرون-غاما (IFN-γ) وتعود إلى الميل نحو M1.

تظهر نتائج النماذج الحيوانية أيضًا نتائج ملحوظة. أفاد فريق البحث أنه عند إعطاء الأجسام المضادة في نموذج TNBC قبل السريرية (E0771.LMB، PY8119)، انخفض عدد العقد المنتشرة في الرئة بشكل ملحوظ. في نموذج زراعة الخلايا البشرية TNBC (MDA-MB-231)، تم تثبيط نمو الورم بنسبة 61%. والأهم من ذلك، تم تقديم إمكانيات في مواجهة "مقاومة الأدوية المضادة للسرطان"، وهي مشكلة شائعة في العيادات. حيث تم تضمين نتائج تشير إلى أن هذه الأجسام المضادة تحفز موت الخلايا حتى في خلايا MDA-MB-231 التي طورت مقاومة لـ "دوكسوروبيسين"، وهو دواء شائع الاستخدام في TNBC.

وصف فريق البحث أيضًا أن الأجسام المضادة تتراكم بشكل أكثر انتقائية في أنسجة الورم داخل الجسم، بينما تتوزع بشكل أقل نسبيًا في الأعضاء الطبيعية. على عكس العلاج الكيميائي التقليدي الذي يؤثر على الجسم بأكمله، كلما زادت دقة الهدف، زادت الفرصة لتقليل عبء الآثار الجانبية.

هل يمكن أن تحقق "العلاج المستهدف + إعادة تصميم المناعة" هدفين في آن واحد؟

لا تقتصر أهمية هذه الدراسة على تأثير واحد. من خلال استهداف SFRP2، يمكن السعي لتحقيق ثلاثة أهداف في وقت واحد: تثبيط نمو الأورام وانتشارها، تخفيف البيئة المثبطة للمناعة، وإمكانية تجاوز مقاومة العلاج. على الرغم من أن خيارات العلاج في TNBC تتوسع مع الأدوية المناعية أو الأجسام المضادة المرتبطة بالأدوية (ADC)، إلا أن جدار الانتكاس والمقاومة لا يزال مرتفعًا.

ومع ذلك، فإن المرحلة الحالية هي مرحلة ما قبل السريرية قبل الدخول في التجارب السريرية على البشر. هناك العديد من العقبات التي يجب تجاوزها، مثل السلامة، والجرعة المناسبة، واستراتيجيات الجمع.

وفقًا لفريق البحث، تم نقل هذه الأجسام المضادة إلى شركة الأدوية الأمريكية "إنوفا ثيرابيوتيكس (Innova Therapeutics)"، ويتم حاليًا تأمين التمويل والاستعدادات للتجارب السريرية الأولى على البشر. كما حصل برنامج تطوير الأجسام المضادة المستهدفة لـ SFRP2 (اسم المشروع IVT-8086) على تصنيف الأمراض النادرة للأطفال من إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) فيما يتعلق بمؤشرات الساركوما العظمية لدى الأطفال. هذه "التصنيفات" لا تعني بالضرورة استخدامها مباشرة في علاج المرضى، ولكنها توفر حوافز للتطوير وتدعم دخول التجارب السريرية.

*مصدر الورقة: الأجسام المضادة أحادية النسيلة المستهدفة لبروتين SFRP2 تعيد برمجة البلعميات المرتبطة بالورم لقمع سرطان الثدي الثلاثي السلبي. أبحاث سرطان الثدي، 2025; 27 (1) DOI: 10.1186/s13058-025-02176-6.