Regenerasi ala ‘Lizard’ di Spider-Man? Apakah makin banyak sel punca dikultur makin baik

Film ‘Spider-Man: Brand New Day’ ditonton lebih dari 7,6 juta orang di Korea Selatan dan mencatat pendapatan box office global 2 miliar dolar AS. Seiring popularitasnya melesat, perhatian kembali mengarah pada kemampuan regenerasi tubuh yang tidak realistis dari villain ‘Lizard’ dalam seri tersebut.

Regenerasi di film dan terapi sel punca di dunia nyata adalah dua hal yang sama sekali berbeda. Pertanyaannya, di dunia nyata apakah efek regenerasi akan semakin besar jika sel punca dikultur lebih banyak lalu dimasukkan?

365mc pada tanggal 20 merilis materi yang membahas pertanyaan itu, sekaligus memaparkan hal-hal yang perlu diperhatikan ketika sel punca dikultur di luar tubuh atau diberikan beberapa kali.

Dalam seri Spider-Man, ilmuwan Connors bereksperimen menerapkan kemampuan regenerasi kadal pada manusia untuk memulihkan lengannya yang hilang. Namun, eksperimen itu berujung pada mutasi tak terduga dan ia berubah menjadi Lizard.

Alur tersebut jauh dari riset sel punca di dunia nyata. Dalam praktik medis dan penelitian, studi berfokus pada pemanfaatan sel punca mesenkimal yang diperoleh dari lemak atau sumsum tulang, antara lain untuk membantu pemulihan jaringan yang rusak.

Jumlah sel bertambah tidak otomatis membuat fungsinya ikut membaik

Jika diperlukan, sel punca mesenkimal dapat dikultur di luar tubuh untuk menambah jumlah sel. Namun 365mc menekankan, peningkatan jumlah sel tidak otomatis berarti efek terapi meningkat secara proporsional.

Direktur Utama Pusat Sel Punca Lemak 365mc, Kim Jung-eun, mengatakan, “Tidak mudah menyimpulkan secara sederhana bahwa memperbanyak jumlah sel lewat kultur akan meningkatkan efek terapi,” seraya menambahkan, “Perlu mempertimbangkan secara menyeluruh media kultur dan lamanya kultur, jumlah pemindahan dan pembiakan ulang sel, serta metode pembekuan dan penyimpanan.”

365mc merujuk salah satunya pada artikel ilmiah tentang sel punca turunan lemak yang dipublikasikan tim peneliti Universitas Sapienza Roma pada 2020.

Dalam artikel itu, tim peneliti menjelaskan bahwa semakin sering dilakukan ‘subkultur berulang’—memindahkan sebagian sel yang telah tumbuh ke wadah kultur baru untuk ditumbuhkan kembali—sel punca turunan lemak dapat makin terdiferensiasi, dan sebagian fungsi yang menekan respons imun juga bisa menurun. Mereka juga menilai fungsi imunomodulasi sel dapat berbeda tergantung lingkungan kultur.

Namun, kajian tersebut bukan uji klinis yang secara langsung membandingkan efektivitas penyuntikan sel punca kepada pasien. Artikel itu menelaah perubahan sel yang dapat muncul selama proses kultur dengan mengompilasi berbagai penelitian sebelumnya. Karena itu, tidak bisa langsung disimpulkan bahwa semakin banyak kultur dilakukan maka efek terapi nyata akan menurun.

Dua kali pemberian memicu respons inflamasi… namun ini ‘uji kuda’, bukan manusia

365mc juga menyoroti penelitian Texas A&M University pada 2017 yang menelaah respons yang dapat muncul ketika sel punca diberikan berulang kali.

Dalam penelitian itu, tim peneliti membagi 18 ekor kuda menjadi tiga kelompok, lalu menyuntikkan sel punca mesenkimal turunan sumsum tulang yang telah dikultur ke sendi sebanyak dua kali dengan interval 4 minggu.

Masing-masing kelompok berisi 6 ekor: kelompok yang menggunakan sel sendiri tetapi selama 48 jam terakhir sebelum pemberian sel dikultur dengan serum autolog sebagai pengganti fetal bovine serum (FBS) sehingga kontaminasi protein asal sapi berkurang besar; kelompok yang menggunakan sel dari individu lain yang diproses dengan cara yang sama; serta kelompok yang menggunakan sel sendiri tetapi tidak melalui proses pengurangan kontaminasi FBS tersebut.

Fetal bovine serum (FBS) adalah serum yang dipisahkan dari darah janin sapi, dan selama ini banyak digunakan dalam media kultur untuk memasok komponen yang dibutuhkan sel agar tumbuh dan berproliferasi. Namun, bila sel dikultur menggunakan FBS, protein asal sapi dapat tertinggal pada sel dan berpotensi menjadi penyebab respons imun setelah diberikan ke dalam tubuh.

Setelah pemberian pertama, tidak tampak perbedaan yang jelas antar-kelompok. Namun setelah pemberian kedua, pada kelompok yang menggunakan sel dari individu lain dan pada kelompok sel autolog yang tidak melalui proses penghilangan FBS, jumlah ‘sel berinti’—termasuk sel inflamasi—di dalam cairan sendi meningkat. Di antara keduanya, pada kelompok sel autolog, indikator nyeri juga memburuk.

Tim peneliti mengemukakan kemungkinan bahwa ketika sel dari individu lain diberikan kembali, sistem imun dapat mengenalinya. Mereka juga menilai protein asal sapi yang tertinggal pada sel selama proses kultur bisa memengaruhi respons inflamasi.

Namun, ini adalah uji coba pada hewan yang memasukkan sel turunan sumsum tulang yang telah dikultur ke sendi kuda. Dari hasil ini saja, belum dapat dijadikan bukti bahwa pemberian berulang sel punca lemak autolog pada manusia akan menimbulkan respons yang sama.

Meski sel sendiri, apakah hasilnya bisa berbeda tergantung ‘bagaimana dikultur’?

365mc juga mengangkat studi lanjutan yang dipublikasikan tim peneliti universitas yang sama pada 2021. Kali ini, semuanya menggunakan sel punca mesenkimal yang diperoleh dari sumsum tulang kuda itu sendiri, tetapi metode kulturnya dibuat berbeda.

Tim peneliti membagi 18 ekor kuda menjadi tiga kelompok, masing-masing 6 ekor. Ke dalam media kultur untuk menumbuhkan sel, mereka menambahkan supernatan sumsum tulang milik kuda itu sendiri, atau menggunakan campuran supernatan sumsum tulang dari beberapa kuda, sementara satu kelompok lainnya diberi FBS. Setelah itu, sel autolog yang telah dikultur disuntikkan ke sendi sebanyak dua kali.

Pada kelompok yang menerima sel yang dikultur dengan FBS, pembengkakan di sekitar sendi dan peningkatan cairan sendi lebih menonjol dibanding dua kelompok lainnya. Tim peneliti juga mengonfirmasi, melalui uji menggunakan serum dan cairan sendi, adanya fenomena antibodi yang mengenali protein sapi menyerang sel yang dikultur dengan FBS sehingga memicu kematian sel.

Namun, kondisi eksperimen juga perlu dilihat bersama. Pada pemberian sel kedua, tim peneliti turut menyuntikkan komponen bakteri bernama lipopolisakarida (LPS) untuk menciptakan kondisi peradangan pada sendi. Pada saat itu, nyeri lebih berat pada kelompok kultur FBS. Karena itu, sulit menafsirkan studi ini sebagai “jika sel punca autolog yang dikultur dengan FBS dimasukkan, maka peradangan akan terjadi pada manusia.”

Kepala Riset Monitcell, Kim Jin-ok, mengatakan, “Perlu meninjau bukan hanya sumber sel punca, tetapi juga kondisi seperti apa yang digunakan untuk mengulturnya.”

Kalau sel sendiri tanpa kultur pasti aman?… tidak juga

365mc juga menekankan keunggulan sel autolog yang tidak dikultur. Alasannya, penggunaan sel sendiri menghindari ketidakcocokan imun yang dapat terjadi saat memakai sel orang lain, sekaligus dapat mengurangi perubahan kondisi sel akibat kultur jangka panjang atau paparan terhadap komponen media kultur.

Contoh yang representatif adalah stromal vascular fraction (SVF) yang diperoleh dari lemak autolog. Namun, memahami SVF sebagai ‘gumpalan sel punca’ tidaklah tepat. Menurut data Kementerian Keamanan Pangan dan Obat Korea, SVF merupakan campuran yang berisi berbagai jenis sel, termasuk sel punca turunan lemak, fibroblas dan sel imun, sel endotel mikrovaskular, serta preadiposit.

Sel autolog yang tidak dikultur pun tidak otomatis menjamin keamanan dan efektivitas terapi. Efek dan risiko yang dapat diharapkan berbeda tergantung sel apa yang dipisahkan dan bagaimana caranya, ke mana disuntikkan, serta penyakit apa yang hendak diobati.

Sel yang telah dikultur dan diperbanyak juga tidak bisa diberikan secara sembarangan kepada pasien oleh fasilitas medis di Korea Selatan seperti layanan medis biasa. Harus menggunakan obat biologi canggih yang telah mendapat izin, atau mengikuti prosedur yang ditetapkan hukum seperti uji klinis, penelitian klinis dan rencana terapi untuk layanan medis regeneratif canggih.

Kementerian Kesehatan dan Kesejahteraan Korea memperkenalkan sistem terapi layanan medis regeneratif canggih pada Februari 2025. Namun, meski telah ditetapkan sebagai institusi layanan medis regeneratif, bukan berarti semua terapi sel dapat langsung dilakukan. Institusi layanan medis regeneratif harus menyerahkan penelitian klinis atau rencana terapi kepada komite peninjau, dan hanya dapat melaksanakan layanan medis regeneratif canggih sesuai rencana yang disetujui. Dalam sistem yang berlaku saat ini, untuk terapi berisiko menengah hingga tinggi, juga harus melalui penelitian klinis layanan medis regeneratif canggih sebelumnya dengan tujuan dan isi yang sama.

Direktur Kim mengatakan, “Jika mempertimbangkan terapi atau prosedur sel punca, perlu memastikan apakah itu prosedur yang diizinkan di dalam negeri, sel apa yang digunakan, serta apakah ada dasar yang cukup untuk menilai aman meski diberikan berulang kali,” seraya menambahkan, “Sebaiknya memutuskan apakah akan menjalani terapi setelah berkonsultasi dengan dokter spesialis.”