لماذا تتلاشى الذاكرة مع التقدّم في العمر، ويصبح الذهن أبطأ تدريجيًا؟ قدّم فريق بحثي أميركي جزيئًا واحدًا يمكن أن يكون خيطًا لفهم شيخوخة الدماغ: بروتين يُدعى FTL1 (ferritin light chain 1· السلسلة الخفيفة للفِيريتين 1). وقد تبيّن أنه عندما يزداد هذا البروتين في الدماغ المُسنّ، تعجز الخلايا العصبية عن تكوين وصلات كثيفة ومُحكمة فيما بينها، فتتراجع الذاكرة تبعًا لذلك. وعلى العكس، عندما خُفِّض مستوى FTL1 في أدمغة فئران مُسنّة، استعادت الوصلات العصبية التي كانت قد ضعفت حيويتها وتحسّنت الوظائف الإدراكية. وهذا لا يشير فقط إلى إمكانية إبطاء شيخوخة الدماغ، بل يلمّح أيضًا إلى احتمال تتبّع مسار التدهور الوظيفي نفسه وعكسه.
FTL1 في قلب شيخوخة الحُصين
أُجريت هذه الدراسة على يد فريق من جامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو (UCSF). المؤلفة الأولى هي لورا ريميسال، والمؤلف المراسل هو الدكتور سول أ. فيليدا. ونُشرت النتائج في المجلة العلمية الدولية 《Nature Aging》 بتاريخ 19 أغسطس 2025 ضمن ورقة بعنوان: ‘Targeting iron-associated protein Ftl1 in the brain of old mice improves age-related cognitive impairment’.
ركّز الفريق على الحُصين (hippocampus)، وهو جزء من الدماغ مسؤول عن التعلّم والذاكرة، ومعروف بحساسيته لتأثيرات الشيخوخة. قارن الباحثون الحُصين لدى فئران صغيرة وأخرى مُسنّة، وتتبعوا التغيّرات التي تظهر مع العمر على مستوى الجينات والبروتينات. وخلال ذلك برز FTL1 بشكل متكرر وواضح. هذا البروتين يشارك في تخزين الحديد واستقلابه، وقد لوحظ بكمية أكبر في حُصين الفئران المُسنّة.
كلما زاد، ضعفت وصلات الخلايا العصبية
كانت الخطوة التالية هي التحقق مما إذا كان FTL1 مجرد ناتج ثانوي يزداد مع تقدّم العمر، أم عاملًا يقود فعليًا التدهور الوظيفي. قام الفريق بزيادة كمية FTL1 اصطناعيًا في حُصين فئران صغيرة. فنتج عن ذلك انخفاض في عدد المشابك العصبية (synapse) حيث يتم تبادل المعلومات بين الخلايا العصبية، كما تراجعت استجابة التقوية طويلة الأمد (long-term potentiation) المهمة لتكوين الذاكرة. وأظهرت اختبارات السلوك أيضًا تدهورًا في الوظائف الإدراكية. أي إن زيادة FTL1 في دماغ شاب أحدثت تغيّرات وظيفية تشبه ما يُرى في الدماغ المُسن.
وتأكد الاتجاه نفسه في تجارب الخلايا. فالخلايا العصبية السليمة عادةً ما تمدّ تفرعات كثيرة لتشكّل شبكة معقدة. لكن الخلايا التي أُفرِط في إنتاج FTL1 لديها أصبحت أبسط بنيويًا؛ قصرت الزوائد، وضعفت القدرة على التفرّع. وهذا يعني أن خلايا الدماغ لا تعود قادرة على الارتباط ببعضها بإحكام وكثافة.
واللافت يأتي بعد ذلك. أجرى الباحثون تجربة كبح جيني لخفض تعبير FTL1 في حُصين فئران مُسنّة، ولا سيما في التلفيف المُسنّن (dentate gyrus) ومناطق قريبة. ونتيجة لذلك ازدادت العلامات المرتبطة بالمشابك، وظهرت مؤشرات على تعافي الترابط بين الخلايا العصبية. وفي التجارب السلوكية تحسّنت قدرة الفئران المُسنّة على أداء مهام الذاكرة.
أي أنه عندما كان FTL1 مرتفعًا انهارت الوصلات العصبية وتراجعت الوظائف الإدراكية، لكن عند خفضه حدثت تغيّرات في الاتجاه المعاكس. وفسّر الباحثون هذه النتائج بأنها لا تمثل مجرد إبطاء للشيخوخة، بل تُظهر إمكانية رفع وظائف دماغية كانت قد ضعفت بالفعل.
كما أكد الفريق أن التأثير لا يقتصر على المشابك وحدها. فبحسب تحليل تسلسل RNA لأنوية الخلايا العصبية (neuronal nuclei RNA-seq)، كلما ارتفع FTL1 ظهرت تغيّرات في مسارات استقلاب طاقة الخلية مثل تصنيع ATP، وكذلك في المسارات المرتبطة بوظائف المشابك. وفعليًا، في حُصين الفئران المُسنّة كان ارتفاع FTL1 مرتبطًا بتباطؤ الاستقلاب الخلوي. وعلى العكس، عندما جرى التدخل لرفع الاستقلاب، خفّت جزئيًا التغيّرات السلبية الناتجة عن زيادة FTL1. وهذا يشير إلى أن FTL1 لا يؤثر فقط في استقلاب الحديد، بل قد يزعزع أيضًا طريقة إنتاج خلايا الدماغ للطاقة واستخدامها.
لا بد من تحقق إضافي قبل تطوير علاج
بالطبع، من المبكر ربط هذه النتائج مباشرة بعلاج البشر. فقد أُجريت الدراسة في مرحلة ما قبل السريرية على حُصين الفئران. وما إذا كان ضبط FTL1 سيُحدث الأثر نفسه في شيخوخة الدماغ الطبيعية لدى الإنسان أو في أمراض تنكسية مثل داء ألزهايمر يحتاج إلى أبحاث إضافية. وبما أن FTL1 بروتين مرتبط بتخزين الحديد، فيجب أيضًا تقييم التأثيرات الأخرى المحتملة على المدى الطويل عند التدخل لتنظيمه.
ومع ذلك، لا تقل أهمية هذه الدراسة. فقد اعتُبر تراجع الذاكرة مع العمر لفترة طويلة تغيرًا لا مفر منه. لكن الباحثين قدّموا هدفًا جزيئيًا محددًا يقف خلف تدهور وظائف الدماغ، وأظهروا أيضًا إمكانية تحسّن وظيفي فعلي عند ضبط هذا الهدف. نحن في زمن باتت فيه الشيخوخة بصفاء ذهني لا تقل أهمية عن طول العمر. ويُنظر إلى FTL1 بوصفه خيطًا مهمًا لفهم كيف تتحول التغيرات في الدماغ المُسن إلى تراجع في الذاكرة.
*مصدر الورقة: Targeting iron-associated protein Ftl1 in the brain of old mice improves age-related cognitive impairment. Nature Aging, 2025; 5 (10): 1957 DOI: 10.1038/s43587-025-00940-z.
