即便同为类风湿关节炎或狼疮，不同患者的症状与药物反应也可能截然不同。若能在实验室中尽可能复刻患者体内的疾病发生与进展过程，将有助于判断哪些药物更可能对特定患者有效。
天主教中央医疗院28日介绍，天主教大学医学院诱导多能干细胞应用研究所研究员李昌镇与林艺丽、朱智贤教授组成的联合研究团队，提出一套更贴近真实自身免疫疾病状态的类器官（“迷你器官”）设计策略：在患者来源模型中，不仅纳入患者细胞，还要同步再现其疾病相关的免疫环境。
这项工作并非直接构建新类器官并进行性能验证的实验研究，而是一篇综述论文。研究团队在梳理既有研究的基础上，总结了利用类器官研究类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化症等自身免疫疾病时，需要同时复刻的关键要素。
只培养患者细胞，仍难贴近真实疾病
类器官是将人体干细胞等以三维方式培养，使其在一定程度上模拟真实器官结构与功能的组织，因此常被称为“迷你器官”。
但研究团队指出，自身免疫疾病很难仅用患者细胞本身的特性来解释。
当免疫细胞攻击自身机体时，自身抗体与炎症物质会增加，血管与组织受损，周围组织也可能变硬。随着免疫细胞进一步聚集，炎症与损伤可能加重。
研究团队认为，只有把这些变化一并纳入，才能制作出更接近真实患者疾病状态的类器官。换言之，除了复刻患者细胞，还需要再现包围这些细胞的“免疫环境”。
在患者细胞之上叠加其自身免疫环境
研究团队提出的构想如下。
首先，用患者的血液或体细胞制备诱导多能干细胞（iPSC）。iPSC是将皮肤、血液等体细胞“回溯”到可再次分化生长为多种细胞类型状态的细胞。
将其培养为所需器官的细胞并构建三维类器官后，再加入患者血清、自身抗体以及引发炎症的物质等。这样就能在同一模型中同时纳入患者特有的细胞特性与体内真实免疫环境。
必要时还可结合“器官芯片”技术。在微小芯片内模拟血流或免疫细胞迁移，从而营造与真实器官相近的环境。
不过，具体需要复刻哪些要素，会因疾病而异。
在系统性硬化症中，血管损伤与组织变硬的纤维化至关重要。系统性红斑狼疮则需要反映自身抗体、免疫复合物与炎症反应导致血管及组织屏障受损的过程。
类风湿关节炎则应能够同时观察：关节内侧的滑膜发生炎症，继而软骨与骨骼受损的全过程。
个体化用药：在用到患者身上前先“试一试”
如果这类模型能够充分贴近真实患者状态，其应用空间并不小。
例如，可在同时反映患者细胞与免疫环境的类器官中加入多种候选药物，再比较炎症或组织损伤减少的程度。这意味着，它可用于研究：即便患同一种病，不同患者的药效为何会不同。
同时，这也有助于评估某种药物更可能对哪些患者更有效，或筛选新的治疗候选物。研究团队还提到，该模型可用于寻找预测治疗反应的生物标志物，并将部分动物实验替换为基于人体细胞的试验研究。
研究还提出，从长期看，可将患者遗传信息、免疫特征与临床信息同类器官数据相连接，扩展为预测疾病进展或治疗反应的精准医学研究。当然，这并不意味着“能提前为患者挑选合适药物的类器官”已经完成。
未来仍有不少难题需要攻克：需让iPSC分化得到的细胞成熟到更接近真实成人组织的水平，并长期维持自身免疫疾病特有的炎症环境。
在实验室中再现慢性疾病“好转后又恶化”的病程变化也并不容易。还需要将制作方法与评价标准加以标准化，以确保不同实验室制作也能得到相近结果。
研究团队表示：“在自身免疫疾病中，同时再现患者所具有的内在因素与疾病特异性免疫环境至关重要。”并称，“我们希望利用患者来源iPSC基础的类器官，反映动物模型难以实现的个体差异，并将其与精准药物评估及动物替代试验方法开发相衔接。”
该论文已于7月30日在线发表于国际学术期刊《《生物工程与转化医学》（Bioengineering & Translational Medicine）》。
