Incluso con la misma artritis reumatoide o el mismo lupus, los síntomas y la respuesta a los fármacos varían de un paciente a otro. Si el proceso de la enfermedad que ocurre en el organismo del paciente pudiera reproducirse de forma similar en el laboratorio, también ayudaría a comprobar qué medicamento puede funcionar mejor.
El Catholic Medical Center informó el día 28 de que un equipo conjunto formado por el investigador Lee Chang-jin y los profesores Lim Ye-ri y Joo Ji-hyun, del Instituto de Investigación Aplicada de Células Madre Pluripotentes Inducidas (iPSC) de la Facultad de Medicina de la Universidad Católica, ha presentado una estrategia de diseño de organoides para reproducir de manera más fiel las enfermedades autoinmunes en ‘mini órganos’ de origen humano.
El trabajo no es un estudio experimental en el que se hayan creado nuevos organoides y se haya probado su rendimiento. Es un artículo de revisión que, a partir de la evidencia publicada hasta ahora, sintetiza qué elementos deben reproducirse de forma conjunta al investigar con organoides enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico y la esclerosis sistémica.
Solo cultivar células del paciente no basta: difiere de la enfermedad real
Los organoides son tejidos creados al cultivar en 3D células madre humanas, entre otras, para que se parezcan en parte a la estructura y la función de un órgano real. A menudo se les llama ‘mini órganos’.
Sin embargo, las enfermedades autoinmunes son difíciles de explicar únicamente por las características intrínsecas de las células del paciente.
Cuando las células inmunitarias atacan al propio organismo, aumentan los autoanticuerpos y las sustancias inflamatorias. Se dañan los vasos sanguíneos y los tejidos, y los tejidos circundantes pueden endurecerse. Además, la acumulación de células inmunitarias puede agravar aún más la inflamación y el daño.
El equipo sostiene que, para crear organoides más cercanos al estado de la enfermedad en pacientes reales, también hay que incorporar estos cambios. Es decir, no basta con reproducir las células del paciente: hay que recrear también el ‘entorno inmunitario’ que las rodea.
A las células del paciente, también su propio entorno inmunitario
La propuesta del equipo es la siguiente.
En primer lugar, se generan células madre pluripotentes inducidas (iPSC) a partir de la sangre o de células somáticas del paciente. Las iPSC son células somáticas —como las de la piel o la sangre— reprogramadas para volver a un estado capaz de diferenciarse de nuevo en múltiples tipos celulares.
Después, se diferencian hacia las células del órgano necesario para crear un organoide 3D y, a continuación, se añaden el suero del paciente, autoanticuerpos y sustancias que provocan inflamación, entre otros factores. En un mismo modelo se integran así las características celulares propias del paciente y el entorno inmunitario real del organismo.
Si es necesario, también se incorpora la tecnología de ‘órgano en chip’. Se trata de una técnica que, dentro de un pequeño chip, imita el flujo sanguíneo o el desplazamiento de células inmunitarias para crear un entorno similar al de un órgano real.
Ahora bien, qué debe reproducirse varía según la enfermedad.
En la esclerosis sistémica, son clave el daño vascular y la fibrosis que endurece los tejidos. En el lupus eritematoso sistémico, hay que reflejar el proceso por el que los autoanticuerpos, los complejos inmunes y la respuesta inflamatoria dañan los vasos sanguíneos y las barreras tisulares.
En la artritis reumatoide, debe poder observarse el proceso completo: la inflamación de la membrana sinovial que recubre el interior de la articulación y el daño posterior del cartílago y el hueso.
¿Comprobar el fármaco adecuado para mí antes de usarlo en el cuerpo?
Si estos modelos llegan a parecerse lo suficiente al estado real de los pacientes, sus aplicaciones serían numerosas.
En organoides que reflejen las células del paciente y su entorno inmunitario, se podrían introducir distintos fármacos candidatos y comparar cuánto disminuyen la inflamación o el daño tisular. Esto permitiría investigar por qué, aun con la misma enfermedad, la eficacia del tratamiento difiere entre pacientes.
También podría ayudar a estimar qué medicamento funcionará mejor en determinados pacientes o a seleccionar nuevos candidatos terapéuticos. Hay potencial para buscar biomarcadores que predigan la respuesta al tratamiento o para sustituir parte de la experimentación animal por ensayos basados en células humanas.
A largo plazo, el equipo propone ampliar esta línea hacia investigaciones de medicina de precisión, conectando datos de organoides con la información genética del paciente, sus características inmunitarias y sus datos clínicos para predecir la progresión de la enfermedad o la respuesta al tratamiento. Eso sí, no significa que ya se haya completado un ‘organoide que elige de antemano el fármaco adecuado para el paciente’.
Quedan muchos retos por superar. Hay que madurar las células generadas a partir de iPSC hasta acercarlas a los tejidos adultos reales y mantener durante largos periodos el entorno inflamatorio característico de las enfermedades autoinmunes.
Tampoco es sencillo reproducir en el laboratorio el curso de una enfermedad crónica en la que los síntomas mejoran y luego empeoran de nuevo. Además, es necesario estandarizar los métodos de fabricación y los criterios de evaluación para que se obtengan resultados similares independientemente del laboratorio que los produzca.
El equipo afirmó: “En las enfermedades autoinmunes es importante reproducir conjuntamente los factores intrínsecos del paciente y el entorno inmunitario específico de la enfermedad”, y añadió: “Queremos utilizar organoides basados en iPSC derivadas de pacientes para reflejar diferencias individuales difíciles de reproducir con modelos animales y vincularlo a evaluaciones precisas de fármacos y al desarrollo de métodos de ensayo alternativos a la experimentación animal”.
El artículo se publicó en línea el 30 de julio en la revista internacional 《Bioengineering & Translational Medicine》.
