Même en cas de polyarthrite rhumatoïde ou de lupus, les symptômes et la réponse aux médicaments varient d’un patient à l’autre. Reproduire en laboratoire un processus pathologique au plus près de ce qui se passe dans l’organisme pourrait aider à déterminer quel traitement est le plus efficace.
Le Centre médical catholique a annoncé, le 28, que l’équipe conjointe composée de Lee Chang-jin, chercheur, et des professeures Lim Ye-ri et Joo Ji-hyun, de l’Institut de recherche appliquée sur les cellules souches pluripotentes induites (iPSC) de la faculté de médecine de l’Université catholique, avait présenté une stratégie de conception d’organoïdes visant à reproduire au plus près les caractéristiques des maladies auto-immunes dans des « mini-organes » d’origine humaine.
Cette étude ne consiste pas à fabriquer directement un nouvel organoïde puis à en tester les performances. Il s’agit d’un article de synthèse : en rassemblant les travaux publiés jusqu’à présent, il récapitule les éléments à reproduire conjointement lorsqu’on étudie, via des organoïdes, des maladies auto-immunes telles que la polyarthrite rhumatoïde, le lupus érythémateux systémique et la sclérodermie systémique.
Élever uniquement des cellules de patients ne suffit pas : un écart avec la maladie réelle
Les organoïdes sont des tissus obtenus en cultivant en 3D des cellules souches humaines, entre autres, afin de leur faire reproduire une partie de la structure et des fonctions d’un organe réel. On les appelle souvent des « mini-organes ».
Mais les maladies auto-immunes se laissent difficilement expliquer par les seules caractéristiques intrinsèques des cellules du patient.
Lorsque des cellules immunitaires attaquent l’organisme, les auto-anticorps et les médiateurs inflammatoires augmentent. Les vaisseaux et les tissus sont endommagés, et les tissus environnants peuvent aussi se rigidifier. À cela s’ajoute l’afflux de cellules immunitaires, susceptible d’aggraver encore l’inflammation et les lésions.
Pour l’équipe, ces changements doivent être intégrés afin de créer des organoïdes proches de l’état pathologique réel des patients. Autrement dit, reproduire les cellules du patient ne suffit pas : il faut aussi reconstituer l’« environnement immunitaire » qui les entoure.
Ajouter aux cellules du patient son propre environnement immunitaire
Le concept proposé par l’équipe est le suivant.
D’abord, des cellules souches pluripotentes induites (iPSC) sont produites à partir du sang ou de cellules somatiques du patient. Les iPSC sont des cellules somatiques — comme celles de la peau ou du sang — reprogrammées dans un état leur permettant de se redifférencier en plusieurs types cellulaires.
Après les avoir différenciées en cellules de l’organe ciblé pour former un organoïde 3D, on y ajoute le sérum du patient, ainsi que ses auto-anticorps et des substances déclenchant l’inflammation. L’objectif est d’intégrer, dans un même modèle, les caractéristiques cellulaires propres au patient et l’environnement immunitaire réel de son organisme.
Si nécessaire, la technologie des « organes sur puce » peut aussi être intégrée. Elle consiste à recréer, dans une petite puce, des conditions proches de celles d’un organe réel, en imitant notamment le flux sanguin ou la migration des cellules immunitaires.
Mais les éléments à reproduire varient selon la maladie.
Dans la sclérodermie systémique, les lésions vasculaires et la fibrose, qui rigidifient les tissus, sont des aspects clés. Pour le lupus érythémateux systémique, il faut refléter le processus par lequel les auto-anticorps, les complexes immuns et la réaction inflammatoire endommagent les vaisseaux et les barrières tissulaires.
Pour la polyarthrite rhumatoïde, le modèle doit permettre d’observer l’inflammation de la synoviale, qui tapisse l’intérieur de l’articulation, puis le processus conduisant aux lésions du cartilage et de l’os.
Un médicament adapté à moi : l’évaluer avant de l’utiliser sur mon corps ?
Si ces modèles finissent par se rapprocher suffisamment de l’état réel des patients, les applications potentielles sont nombreuses.
En introduisant plusieurs médicaments candidats dans des organoïdes reflétant les cellules et l’environnement immunitaire du patient, on peut comparer dans quelle mesure l’inflammation ou les lésions tissulaires diminuent. Ces modèles pourraient ainsi aider à comprendre pourquoi, à maladie identique, l’efficacité varie d’un patient à l’autre.
Ils pourraient aussi contribuer à estimer quel traitement fonctionnera mieux chez quel patient, ou à sélectionner de nouveaux candidats thérapeutiques. Des perspectives existent également pour identifier des biomarqueurs prédictifs de la réponse au traitement, ou pour remplacer une partie des expérimentations animales par des tests fondés sur des cellules humaines.
À plus long terme, l’équipe évoque aussi la possibilité d’étendre ces travaux à la médecine de précision, en reliant les données d’organoïdes aux informations génétiques, immunologiques et cliniques des patients afin de prédire l’évolution de la maladie ou la réponse au traitement. Cela ne signifie toutefois pas qu’un « organoïde capable de déterminer à l’avance le médicament adapté au patient » soit déjà abouti.
De nombreux défis restent à relever. Il faut faire mûrir les cellules issues d’iPSC pour qu’elles se rapprochent de tissus adultes réels, et maintenir durablement l’environnement inflammatoire propre aux maladies auto-immunes.
Reproduire en laboratoire la dynamique des maladies chroniques, dont les symptômes s’améliorent puis se dégradent à nouveau, n’est pas non plus simple. Il faudra aussi standardiser les méthodes de fabrication et les critères d’évaluation afin d’obtenir des résultats comparables quel que soit le laboratoire.
« Dans les maladies auto-immunes, il est important de reproduire à la fois les facteurs intrinsèques propres au patient et l’environnement immunitaire spécifique à la maladie », a déclaré l’équipe. « En utilisant des organoïdes fondés sur des iPSC dérivées de patients, nous voulons refléter des différences interindividuelles difficiles à reproduire avec des modèles animaux, et relier cela à une évaluation précise des médicaments ainsi qu’au développement de méthodes de tests alternatives à l’expérimentation animale », a-t-elle ajouté.
L’article a été publié en ligne le 30 juillet dans la revue internationale 《Bioengineering & Translational Medicine》.
