Южнокорейские исследователи представили новую противораковую технологию, которая позволяет в сложных внутриклеточных сигнальных цепях прицельно «выключать» только те «переключатели», что запускают развитие опухоли.
Ожидается, что подход снизит побочные эффекты, которые возникали при прежних препаратах из‑за разрушения белка целиком, и существенно повысит точность терапии.
Совместная исследовательская группа Университета Кеймён (профессор медицинского колледжа Квон Тхэгю, профессор фармацевтического колледжа Пак Квансу) и Университета Ёнсе (профессор факультета биологических наук Син Донхёк) 8-го числа сообщила о разработке технологии «bioPhosTAC (bioPhosTAC)», которая выборочно удаляет только определённый фосфорилирующий сигнал у нужного белка.
Результаты работы опубликованы в авторитетном международном научном журнале «Advanced Science» (импакт‑фактор 14,1). В исследовании в качестве со‑первых авторов участвовали доктор Со Сынъон и доктор У Сонмин из Университета Кеймён, а также студент Чхве Минхён из Университета Ёнсе.
Удаляют только «ошибочный сигнал», который подпитывает рак
Клетки растут и делятся благодаря процессу, называемому «фосфорилирование белка».
Когда к белку присоединяется «фосфат» — своего рода переключатель, — клетка начинает работать определённым образом. Но если этот переключатель выходит из строя, клетка начинает чрезмерно разрастаться и может перейти в рак.
Традиционные противоопухолевые препараты использовали подход, при котором полностью блокируется действие фермента (киназы), включающего переключатель. Однако у этого фермента есть роль не только в раковых клетках: он «выключал» и другие переключатели в нормальных клетках, из‑за чего возникали внецелевые побочные эффекты.
Вместо блокирования фермента целиком команда применила стратегию «индукции близости»: фермент, снимающий переключатель (дефосфорилирующий фермент, фосфатаза), напрямую «подводят» к повреждённому белку.
Лекарство с «двойным соединительным звеном», спроектированное с помощью ИИ
Чтобы реализовать эту стратегию, исследователи, используя технологии проектирования белков на основе искусственного интеллекта (ИИ), разработали двуфункциональное терапевтическое вещество «bioPhosTAC» — молекулу с двумя «руками».
Одна «рука» захватывает связанный с раком белок‑мишень (OTUB1), другая — дефосфорилирующий фермент (SHP2), сближая два белка вплотную.
Эксперименты показали: если применявшийся ранее ингибитор фермента (ингибитор Src‑киназы) одновременно снижал фосфорилирование у нескольких белков, то bioPhosTAC, не влияя на другие нормальные белки, точно удалял только конкретный переключатель у целевого белка (OTUB1) — в позиции Y26.
Тем самым удалось подтвердить, что можно прицельно «выключать» лишь «двигатель роста» (сигнал Raptor·mTORC1), необходимый раковым клеткам для увеличения массы и размножения.
Действует только на раковые клетки: в опытах на животных подтверждено подавление опухоли
Чтобы повысить избирательность к раковым клеткам, команда присоединила направляющее устройство (опухоле‑нацеленный пептид), распознающее поверхностное вещество раковых клеток (KKLC-1), и спроектировала препарат так, чтобы он проникал преимущественно в опухолевые клетки.
Введение этого терапевтического вещества приводило к избирательной гибели раковых клеток; в экспериментах на животных оно также избирательно накапливалось в опухолевой ткани и проявляло противоопухолевую активность, что подтвердило статистически значимый эффект подавления опухоли.
Работу оценивают как предложение новой платформы, которая выходит за рамки существующих технологий деградации белков‑мишеней (TPD), удаляющих сам белок, и позволяет с высокой точностью контролировать только конкретный сигнал.
Отдельно подчёркивается преимущество модульной архитектуры: её можно расширять и применять к различным белкам, связанным с разными заболеваниями.
Профессор Квон Тхэгю из Университета Кеймён пояснил: «Если прежние препараты фокусировались на том, “какую киназу фосфорилирования подавлять”, то bioPhosTAC — это новый подход, позволяющий выбирать, “какой фосфорилирующий сигнал какого белка удалять”». По его словам, технология «может развиться в стратегию точной терапии следующего поколения, способную повышать эффективность лечения при одновременном снижении побочных эффектов».
Профессор Пак Квансу из Университета Кеймён и профессор Син Донхёк из Университета Ёнсе добавили: «Это будет использоваться как платформа разработки новых лекарств на основе точной медицины, которая выходит за рамки прежних технологий удаления самого белка и позволяет регулировать только конкретный сигнал».
