Un equipo de investigación surcoreano ha desarrollado una nueva tecnología anticancerígena que permite desconectar de forma selectiva, dentro de las complejas señales intracelulares, solo el interruptor específico que desencadena el cáncer.
La propuesta aspira a reducir los efectos secundarios de los fármacos convencionales —que aparecían al destruir proteínas completas— y a elevar de forma drástica la precisión del tratamiento.
El equipo conjunto de la Universidad de Keimyung (los profesores Kwon Taek-gyu, de la Facultad de Medicina, y Park Kwang-soo, de la Facultad de Farmacia) y la Universidad de Yonsei (el profesor Shin Dong-hyuk, del Departamento de Ciencias de la Vida) informó el día 8 de que ha desarrollado la tecnología «bioPhosTAC» (bioPhosTAC), capaz de eliminar de manera selectiva solo señales específicas de fosforilación de la proteína deseada.
Los resultados se publicaron en la prestigiosa revista internacional Advanced Science (índice de impacto 14,1). En el estudio participaron como primeros autores conjuntos los doctores Seo Seung-eon y Woo Seon-min, de la Universidad de Keimyung, y el estudiante Choi Min-hyung, de la Universidad de Yonsei.
Borra solo la «señal errónea» que alimenta el cáncer
Las células crecen y se dividen mediante un proceso llamado «fosforilación de proteínas».
Cuando a una proteína se le añade un «fosfato», actúa como un interruptor que pone en marcha el funcionamiento celular. Pero si ese interruptor falla, la célula crece en exceso y puede evolucionar hacia un cáncer.
Los fármacos anticancerígenos convencionales han utilizado un enfoque que bloquea por completo la acción de las enzimas (quinasas) que encienden el interruptor. Sin embargo, estas enzimas apagan también otros interruptores de células sanas, además de los de las células tumorales, lo que conlleva efectos secundarios fuera del objetivo.
En lugar de bloquear toda la enzima, el equipo aplicó una estrategia de «inducción por proximidad»: llevar directamente una enzima que retira el interruptor (enzima desfosforilante, fosfatasa) hasta las inmediaciones de la proteína defectuosa.
Un fármaco con «doble enlace» diseñado con IA
Para materializar esta estrategia, el equipo desarrolló «bioPhosTAC», una sustancia terapéutica bifuncional con dos “manos”, utilizando tecnología de diseño de proteínas basada en inteligencia artificial (IA).
Una “mano” se une a la proteína diana relacionada con el cáncer (OTUB1) y la otra se une a la enzima desfosforilante (SHP2), acercando estrechamente ambas proteínas.
Según los experimentos, mientras los inhibidores enzimáticos utilizados hasta ahora (inhibidores de la quinasa Src) reducían simultáneamente la fosforilación de varias proteínas, bioPhosTAC eliminó con precisión solo el interruptor específico (posición Y26) de la proteína objetivo (OTUB1), sin afectar a otras proteínas normales.
Con ello, confirmaron que es posible apagar con precisión únicamente el «motor de crecimiento» (señalización Raptor·mTORC1) necesario para que las células cancerosas aumenten de tamaño y proliferen.
Actúa solo en células tumorales y confirma la inhibición del tumor en animales
Para aumentar la selectividad hacia las células cancerosas, el equipo incorporó un dispositivo de guiado (péptido dirigido al tumor) que reconoce una molécula de superficie de las células tumorales (KKLC-1), de modo que el fármaco penetrara de forma concentrada únicamente en las células cancerosas.
Tras administrar esta sustancia terapéutica, se indujo una muerte selectiva de células cancerosas y, en experimentos con animales, se demostró un efecto significativo de inhibición tumoral: se acumuló selectivamente en el tejido tumoral y mostró actividad anticancerígena.
Este trabajo se valora por presentar una nueva plataforma que va más allá de las tecnologías existentes de degradación de proteínas diana (TPD), que eliminan la proteína objetivo en sí, y permite controlar con precisión solo señales específicas.
Destaca, además, por estar diseñada con una estructura modular, lo que facilita su ampliación y aplicación a diversas proteínas relacionadas con distintas enfermedades.
El profesor Kwon Taek-gyu, de la Universidad de Keimyung, explicó: «Si los fármacos existentes se centraban en “qué enzima de fosforilación inhibir”, bioPhosTAC propone un nuevo enfoque: elegir “qué señal de fosforilación de qué proteína eliminar”». Y añadió: «Tiene potencial para evolucionar como una estrategia de tratamiento de precisión de nueva generación, capaz de aumentar la eficacia terapéutica reduciendo los efectos secundarios».
Los profesores Park Kwang-soo, de la Universidad de Keimyung, y Shin Dong-hyuk, de la Universidad de Yonsei, agregaron: «Más allá de las tecnologías existentes que eliminan la proteína en sí, se utilizará como una plataforma de desarrollo de nuevos fármacos basada en medicina de precisión, que regula únicamente señales específicas».
